Selon une étude menée par des chercheurs du Center for Translational Antiviral Research de la Georgia State University, les virus de la grippe A présentant une résistance induite à un nouveau médicament antiviral candidat se sont révélés altérés dans les cultures cellulaires et affaiblis chez les animaux.
Dans une étude publiée dans Agents pathogènes PLoSles auteurs ont étudié le potentiel de développement de la 4′-fluorouridine (4′-FlU), un médicament candidat clinique, pour le traitement de la grippe. Ils ont créé un profil de résistance du composé contre les virus de la grippe et cartographié les voies d’évasion possibles du virus. La question était notamment de savoir si la résistance influence la pathogénicité et la transmissibilité du virus.
Dans des études précédentes, le 4′-FlU a démontré une large activité orale contre les virus de la grippe aviaire saisonnière, pandémique et hautement pathogène dans des cellules en culture, des cellules épithéliales des voies respiratoires humaines et deux modèles animaux, des furets et des souris.
Les virus de la grippe saisonnière constituent une menace majeure pour la santé publique, infectant chaque année près d’un milliard de personnes dans le monde, entraînant l’hospitalisation de millions d’entre elles et nécessitant des soins avancés. Les vaccins annuels contre la grippe offrent une protection modeste, mais le bénéfice est marginal lorsque les vaccins ne correspondent pas aux souches virales en circulation ou lorsque de nouvelles souches virales pandémiques émergent.
Bien que trois classes différentes de médicaments antiviraux soient approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis pour être utilisées contre la grippe, elles présentent chacune une faible barrière génétique à la résistance virale. L’une de ces classes n’est plus recommandée par les Centers for Disease Control and Prevention en raison de la présence généralisée de mutations de résistance dans les souches circulantes du virus de la grippe A humaine et animale. La résistance aux deux autres classes d’agents antiviraux a également été fréquemment observée chez les virus humains.
« Développer de nouveaux traitements pour atténuer la grippe saisonnière et améliorer la préparation aux futures pandémies de grippe est une priorité urgente en raison de la résistance existante ou en évolution rapide des virus de la grippe aux antiviraux approuvés », a déclaré Carolin Lieber, auteur principal de l’étude et chercheuse postdoctorale au Centre. pour la recherche translationnelle sur les antiviraux à l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie.
« Dans cette étude, nous avons testé le potentiel du 4′-FlU en tant que médicament contre la grippe et avons constaté que les variantes résistantes du virus de la grippe A sont fortement atténuées chez la souris. Chez les furets, la capacité de ces variantes résistantes à envahir les voies respiratoires inférieures est altérée. » « Une pneumonie virale peut survenir et la transmission est également défectueuse ou altérée », a déclaré Lieber.
Six lignées d’échappement différentes avec des mutations différentes ont été trouvées dans la culture cellulaire. Selon les résultats de l’étude, les mutations ont adhéré à trois groupes structurels distincts, qui devraient tous affecter le site actif du complexe viral ARN polymérase ARN-dépendant, entraînant une sensibilité virale modérément réduite au médicament.
L’étude a également révélé que le 4′-FlU administré par voie orale à la dose efficace la plus faible (2 mg/kg) ou à une dose augmentée (10 mg/kg) surmontait une résistance modérée lorsque les souris étaient infectées par une quantité mortelle de virions grippaux. Cela a été démontré par une charge virale considérablement réduite et une survie complète, ont rapporté les auteurs.
“Nous avons constaté que nous pouvons contrôler complètement les infections mortelles causées par les variantes résistantes et la propagation du virus avec une dose orale standard ou cinq fois plus élevée de 4′-FlU”, a déclaré Richard Plemper, auteur principal de l’étude et professeur Regents à l’Institut. pour les sciences biomédicales et directeur du Centre de recherche translationnelle sur les antiviraux de l’État de Géorgie. “Ces résultats montrent qu’une fuite partielle du CA09 du 4′-FlU est possible en principe, mais il est peu probable que les groupes de mutations d’échappement atteignent une signification clinique ou restent en circulation.”
Les autres auteurs de l’étude comprennent Hae-Ji Kang, Megha Aggarwal, Jeong-Joong Yoon et Robert M. Cox du Centre de recherche antivirale translationnelle de l’Institut des sciences biomédicales de l’État de Géorgie ; Nicole A. Lieberman, Elizabeth B. Sobolik et Alexander L. Greninger du centre médical de l’Université de Washington ; et Michael G. Natchus de l’Emory Institute for Drug Development et de l’Emory University School of Medicine.
L’étude est financée par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des National Institutes of Health.