Les solanacées produisent une variété de composés ayant un potentiel thérapeutique. Les chercheurs du CeMM ont identifié une variante artificielle inspirée du groupe des Withanolides qui a un effet très spécifique contre les cellules leucémiques. Grâce à des analyses chimiques et génétiques de pointe à haut débit, l’équipe de Georg Winter a non seulement confirmé son efficacité, mais a également clarifié son mécanisme d’action : la molécule perturbe le métabolisme du cholestérol des cellules tumorales. Les résultats de l’étude ont été publiés dans la revue scientifique Biologie chimique naturelle (DOI 10.1038/s41589-024-01614-4).

Si certaines solanacées comme les pommes de terre, les tomates ou les aubergines offrent des délices culinaires, d’autres contiennent de fortes toxines comme la belladone, la trompette des anges ou la belladone. Mais ce sont précisément ces représentants toxiques qui intéressent la médecine : outre les alcaloïdes, ils produisent divers stéroïdes, une classe de lipides qui peuvent influencer le métabolisme humain de diverses manières. Ces stéroïdes comprennent les withanolides, qui auraient des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et préventives contre le cancer.

Par conséquent, le groupe de recherche dirigé par Georg Winter, chercheur principal au CeMM, en collaboration avec le groupe de recherche du professeur Herbert Waldmann à l’Institut Max Planck de physiologie moléculaire, a minutieusement examiné une vaste collection de variantes artificielles de withanolides pour leur effet sur les cellules leucémiques. – notamment les cellules issues de la leucémie myéloïde chronique et Cellule T Leucémie. Cela a conduit à la découverte d’une variante qui tue sélectivement ces cellules tumorales tout en affectant de manière minimale les cellules sanguines non malignes – un critère crucial pour les tests en tant que candidat médicament à usage clinique. Ils ont appelé la substance identifiée orpinolide.

Le transport du cholestérol, talon d’Achille de la leucémie

Les chercheurs ont ensuite utilisé des méthodes à haut débit de pointe, telles que la protéomique quantitative et la transcriptomique, pour découvrir que l’orpinolide interfère avec le transport du cholestérol dans les cellules tumorales. Le cholestérol est un composant essentiel des membranes cellulaires et appartient chimiquement au groupe des stérols. En inactivant systématiquement tous les gènes à l’aide de l’outil d’édition génétique CRISPR/Cas9 et en analysant les changements de thermostabilité de l’ensemble du protéome, le site de liaison moléculaire précis de l’orpinolide a été identifié : le transporteur de cholestérol OSBP.

“Cette étude montre que le transport des stérols est un talon d’Achille dans la leucémie que nous pouvons bloquer avec des agents chimiques”, explique Georg Winter, responsable de l’étude. Élucider le mécanisme d’action de l’orpinolide pourrait donc servir de point de départ au développement de nouveaux médicaments contre cette forme de cancer du sang.

Les produits naturels restent une source d’inspiration importante pour de nouveaux médicaments. Notre capacité à les comprendre pleinement devrait ouvrir de nombreuses opportunités pour de futures innovations en matière de découverte de médicaments.


Marko Cigler, auteur principal

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Référence du magazine :

Cigler, M., et autres. (2024). L’orpinolide perturbe la dépendance leucémique au transport du cholestérol en inhibant l’OSBP. Biologie chimique naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41589-024-01614-4.



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