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Les neurones communiquent entre eux grâce à des signaux chimiques appelés neurotransmetteurs. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont tiré parti de leur expertise en biologie structurale pour déterminer les structures du transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT2), un élément clé de la communication neuronale. En visualisant VMAT2 dans différents états, les scientifiques peuvent désormais mieux comprendre son fonctionnement et comment les différentes formes de protéine affectent la liaison des médicaments – informations importantes pour le développement de médicaments destinés à traiter les troubles hyperkinétiques (exercice excessif) tels que le syndrome de Tourette. L’ouvrage a été publié aujourd’hui dans Nature.
Comment nos neurones communiquent entre eux
Des composés chimiques appelés monoamines, parmi lesquels la dopamine, la sérotonine et l’adrénaline, jouent un rôle central dans la communication neuronale. Ces molécules influencent le fonctionnement du cerveau et contrôlent nos émotions, notre sommeil, nos mouvements, notre respiration, notre circulation et bien d’autres fonctions. Les monoamines sont des neurotransmetteurs (molécules de signalisation) produits et libérés par les neurones. Cependant, avant de pouvoir être libérés, ils doivent d’abord être conditionnés dans des vésicules.
Les vésicules sont des compartiments cellulaires qui stockent les neurotransmetteurs avant qu’ils ne soient libérés au niveau des synapses (la jonction par laquelle les signaux chimiques sont transmis d’un neurone à l’autre). Considérez les vésicules comme les cargos des cellules neuronales : c’est là que les produits neurochimiques sont emballés et transportés là où ils doivent aller. Les VMAT sont des protéines présentes sur la membrane de ces vésicules qui transportent les monoamines vers l’intérieur, agissant comme des grues de chargement pour les cargos.
“Les VMAT sont des transporteurs nécessaires pour conditionner ces neurotransmetteurs monoamines dans des vésicules synaptiques”, a expliqué le co-auteur Chia-Hsueh Lee, Ph.D., Département de biologie structurale de St. Jude.
Une fois que le VMAT remplit la vésicule de monoamines, le « cargo » se déplace vers la fente synaptique (l’espace entre les neurones), où il libère les composés chimiques.
Les multiples visages des transporteurs de monoamine
Il existe deux types de VMAT : VMAT1 et VMAT2. VMAT1 est plus spécialisé et ne se trouve que dans les cellules neuroendocrines, tandis que VMAT2 se trouve dans l’ensemble du système neuronal et présente une importance clinique significative.
“Nous savions que VMAT2 était très important sur le plan physiologique”, a déclaré Lee. “Ce transporteur est une cible pour les médicaments pharmacologiquement pertinents utilisés dans le traitement des troubles hyperkinétiques tels que la chorée et le syndrome de Tourette.”
Malgré son importance, la structure de VMAT2, qui permettrait aux chercheurs d’étudier toutes ses fonctionnalités, reste floue. Lee et son équipe ont utilisé la cryomicroscopie électronique (cryo-EM) pour obtenir des structures de VMAT2 liées à la monoamine sérotonine et aux médicaments tétrabénazine et réserpine, utilisés respectivement pour traiter la chorée et l’hypertension artérielle. Ce n’était pas une tâche facile.
“VMAT2 est une petite protéine membranaire”, a expliqué le co-premier auteur Yaxin Dai, PhD., Département de biologie structurale de St. Jude. “Cela en fait une cible très difficile pour la détermination de la structure cryo-EM.”
Malgré la difficulté, et en utilisant des astuces astucieuses, l’équipe a capturé plusieurs structures de VMAT2, leur permettant de comprendre le fonctionnement de la protéine et d’étudier comment fonctionnent exactement ces médicaments. « Les transporteurs VMAT adoptent plusieurs conformations (formes) lors du transport de leur substrat. C’est ce qu’on appelle le transport à accès alterné, dans lequel la protéine est dirigée soit « vers l’extérieur », soit « vers l’intérieur », a expliqué le co-premier auteur Shabareesh Pidathala, Ph.D., St. Département Jude de biologie structurale. “Pour bien comprendre le mécanisme au niveau atomique, nous devions capturer plusieurs conformations de ce transporteur.”
Répondre à une question vieille de 40 ans
Les chercheurs ont découvert que ce mécanisme dynamique offre de multiples options de liaison aux médicaments. Ils ont confirmé que la réserpine et la tétrabénazine lient deux conformations différentes de VMAT2. « Trente ou quarante ans de recherche pharmacologique ont montré que ces deux médicaments se lient au transporteur de différentes manières », a déclaré Pidathala, « mais personne ne connaissait les détails atomiques de la façon dont cela fonctionne. Nos structures montrent bien que ces deux médicaments stabilisent deux conformations différentes du transporteur, bloquant ainsi son activité.
La structure de VMAT2 avec la sérotonine liée a permis aux chercheurs de déterminer des acides aminés spécifiques qui interagissent avec le neurotransmetteur et pilotent le transport. “Nous pensons qu’il s’agit d’un mécanisme commun utilisé par ce transporteur pour activer toutes les monoamines”, a déclaré Lee.
Bien que ces travaux représentent une avancée majeure dans la compréhension du transport des monoamines, Lee et son équipe approfondissent son mécanisme. Par exemple, l’absorption des monoamines dans les vésicules est provoquée par les protons se déplaçant dans l’autre sens. “Nous avons identifié les acides aminés qui sont importants pour ce processus dépendant des protons”, a déclaré Lee, “mais nous ne savons toujours pas exactement comment les protons conduisent ce transport. La détermination de ce mécanisme est notre orientation future, qui nous aidera à bien comprendre le fonctionnement de ce transporteur.
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