Les scientifiques étudient les facteurs précoces de la vie qui contribuent à la SMA

L’amyotrophie musculaire spinale (AMS) est un trouble neurologique grave pour lequel il n’existe actuellement aucun remède, bien que les thérapies actuelles puissent soulager les symptômes. À la recherche de meilleures options thérapeutiques, les scientifiques du DZNE et de l’Université technique de Dresde attirent désormais l’attention sur des anomalies jusqu’alors inaperçues du développement embryonnaire. Ils fondent leur argument sur des études sur ce que l’on appelle les organoïdes : des cultures de tissus cultivées en laboratoire qui peuvent reconstruire les processus pathologiques. Leurs résultats seront publiés dans la revue Rapports cellulaires Médecine.

Dans la SMA, les neurones de la moelle épinière dégénèrent, entraînant une paralysie et une perte musculaire. La maladie se manifeste généralement pendant l’enfance et touche environ 1 500 personnes en Allemagne. On considère que les défauts d’un gène spécifique déclenchent la SMA. Ces mutations entraînent un déficit de la protéine dite SMN (Survival of Motor Neuron Protein), qui est cruciale pour les neurones impliqués dans le contrôle moteur. Depuis plusieurs années, des traitements médicaux existent pour remédier aux carences en protéines grâce à la thérapie génique. L’intervention peut commencer quelques jours seulement après la naissance. Bien que cette approche puisse atténuer les symptômes de la maladie, l’expérience actuelle montre qu’elle ne permet pas de guérir.

Des préliminaires jusqu’alors inconnus

Aujourd’hui, des scientifiques de Dresde proposent d’élargir les perspectives dans la recherche de meilleures thérapies.

La perception actuelle de l’AMS se concentre sur la maladie après la naissance, lorsque la structure de base du système nerveux est en grande partie formée. Cette vision ignore le fait que des phénomènes pathologiques peuvent survenir beaucoup plus tôt, lorsque le système nerveux est encore en développement. En fait, nos études suggèrent que la SMA est associée à des anomalies du développement embryonnaire qui n’étaient pas connues auparavant. Nous pensons donc qu’un prélude jusqu’alors méconnu est à l’origine de cette maladie et que des interventions allant au-delà des thérapies existantes sont nécessaires.

Dr. Natalia Rodríguez-Muela, chef du groupe de recherche, DZNE – Centre allemand des maladies neurodégénératives

De minuscules morceaux de tissus

Pour leurs études, Rodríguez-Muela et ses collègues ont créé des « organoïdes » qui reproduisent les caractéristiques clés de la moelle épinière et du tissu musculaire. Ces échantillons complexes, bien que minuscules, de tissus artificiels, chacun de la taille d’un grain de riz, ont été cultivés sur des humains. cellules souches pluripotentes induites. Ceux-ci ont à leur tour été obtenus en reprogrammant les cellules cutanées des patients atteints de SMA. “C’est la première fois que des organoïdes de cette complexité sont générés pour l’étude du SMA”, explique Rodríguez-Muela. “Bien qu’il s’agisse de systèmes modèles présentant certaines limites, ils sont assez proches de la réalité car ils incluent une variété de types de cellules et de structures tissulaires trouvées dans le corps humain. Au fur et à mesure que les organoïdes mûrissaient au fil du temps, les scientifiques ont pu progresser à travers différentes étapes.” du développement enquêter. « Le stade le plus précoce que nous pouvons imiter avec notre modèle organoïde correspond à celui d’un embryon humain âgé de quelques semaines. Cependant, nous recréons uniquement la moelle épinière et le tissu musculaire. “À partir de la phase précoce du développement, nous pouvons passer à la situation après la naissance, notamment celle observée chez les patients atteints de SMA”, explique Rodríguez-Muela.

Aberrations cellulaires

Lorsque les scientifiques ont comparé les organoïdes présentant une pathologie SMA avec des échantillons sains, ils ont constaté des différences significatives : en particulier, les cellules souches des organoïdes SMA avaient tendance à se développer prématurément en neurones de la moelle épinière. De plus, il y avait une distorsion dans la population cellulaire, c’est-à-dire qu’il y avait moins de neurones que la normale, qui étaient également très vulnérables, et plus de cellules musculaires provenant des cellules souches. Rodríguez-Muela et ses collègues ont observé des effets similaires chez les embryons de souris présentant une pathologie de type SMA, confirmant les résultats obtenus avec les organoïdes. Ces cultures de tissus ont produit un autre résultat important. “Lorsque nous avons corrigé le défaut génétique associé à la SMA, nous avons toujours observé des défauts de développement, bien que dans une moindre mesure”, explique Rodríguez-Muela. « Cela suggère que la restauration du gène, comme c’est le cas avec les thérapies actuelles, n’est probablement pas suffisante pour améliorer complètement la pathologie SMA. Ceci est cohérent avec l’expérience clinique antérieure. «Je pense donc que nous devons nous attaquer aux troubles du développement si nécessaire.» Nous voulons améliorer le traitement de la SMA.»

La réglementation à l’honneur

Rodríguez-Muela soupçonne que la cause des troubles du développement observés pourrait résider dans une régulation génétique perturbée. « Il ne s’agit peut-être pas seulement de savoir si le gène qui produit la protéine SMN est défectueux ou non. Il peut également être pertinent de savoir si la carence de cette protéine affecte d’autres gènes cruciaux pour le développement précoce de l’embryon. Il pourrait y avoir un effet réglementaire. « Le fait est que nous ne le savons pas encore, mais c’est une possibilité plausible », dit-elle. «Je pense que cette idée devrait être approfondie. À long terme, cela pourrait conduire à des thérapies améliorées combinant les approches existantes avec des médicaments ciblant la régulation des gènes. Cela signifie qu’ils devraient agir sur ce qu’on appelle « l’épigénétique ». Afin de minimiser les problèmes de développement, un tel traitement devrait très probablement être utilisé en début de grossesse. Si les tests prénatals indiquent une SMA, cela pourrait constituer une option thérapeutique.