Les scientifiques dirigés par une équipe de la Duke-NUS Medical School ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes qui influencent la croissance et le développement des cellules cancéreuses. Publié dans Journal d’investigation cliniqueLes chercheurs ont mis en lumière le rôle auparavant caché d’une nouvelle enzyme appelée domaine d’hydroxylase des acides gras contenant 2 (FAXDC2) et révèlent son rôle central dans la synthèse du cholestérol et la progression du cancer.

L’étude détaille la cascade d’événements moléculaires allant de la suppression de FAXDC2 à la perturbation de la synthèse normale du cholestérol en passant par la modification du devenir du cancer, mettant en évidence une vulnérabilité potentielle des cellules cancéreuses qui pourraient être ciblées pour des interventions thérapeutiques.

« Notre voyage vers les facteurs cellulaires du cancer a commencé avec l’étude de la voie de signalisation Wnt, un acteur essentiel dans la croissance et le développement cellulaires », a expliqué le professeur adjoint Babita Madan, premier auteur de l’étude de Cancer & Stem Cell Biology de Duke-NUS. (CSCB) . « Au cours de ces études, nous sommes tombés sur l’enzyme FAXDC2, qui s’est imposée comme une figure centrale du contrôle du cancer et des cellules souches. Notre découverte suggère que l’activité ou la répression de FAXDC2 a des effets profonds sur la croissance et la différenciation cellulaire et représente une image complexe de la relation entre la biologie du cancer et la synthèse du cholestérol.

La recherche a commencé par une étude approfondie de la voie de signalisation Wnt, connue pour son rôle essentiel dans la régulation de la croissance cellulaire normale et de la croissance des cellules cancéreuses. La signalisation Wnt est une voie de signalisation importante qui régule la croissance et le développement ainsi que le maintien des cellules du cerveau, de la peau, des cheveux et des intestins. Cependant, la signalisation hyperactive Wnt – présente dans les modèles de cancer utilisés dans l’étude – altère la différenciation cellulaire et maintient les cancers dans un état semblable à celui des cellules souches. Ces cellules souches cancéreuses indifférenciées se multiplient rapidement et de manière incontrôlable, favorisent une progression tumorale plus rapide et résistent aux traitements anticancéreux.

En utilisant des technologies génomiques de pointe pour déchiffrer ce processus biologique complexe, les scientifiques ont pris conscience de l’existence de l’enzyme FAXDC2 lorsqu’ils ont remarqué qu’elle augmentait considérablement après que des modèles de cancer du pancréas aient été traités avec un inhibiteur Wnt fabriqué à Singapour, ETC-159. Des analyses approfondies d’échantillons de tissus du cancer du côlon ont confirmé cette découverte, montrant un schéma cohérent de suppression de FAXDC2 et de formation ultérieure de précurseurs du cholestérol, y compris un élément constitutif du cholestérol appelé lophénol. Plus l’expression de FAXDC2 est faible, plus le niveau de lophénol est élevé.

« FAXDC2 est une enzyme jusqu’alors inconnue qui aide à produire du cholestérol à partir du précurseur lophénol. Il est important de noter que la quantité de FAXDC2 que vous avez dans vos cellules affecte la quantité de lophénol dont vous disposez », explique Professeur David Virshup, directeur du programme CSCB et auteur principal de l’étude. « Le lophénol semble moduler l’activité de la voie de différenciation et nous pensons donc qu’il aide à maintenir les cellules cancéreuses dans un état proche de celui des cellules souches. »

Soulignant les implications plus larges de ces découvertes, le professeur Virshup a déclaré : « Cette étude fournit un aperçu fascinant de la machinerie moléculaire des cellules cancéreuses. Le rôle de FAXDC2 dans la régulation de la synthèse du cholestérol ouvre de nouvelles voies pour de futures thérapies. La compréhension de ces mécanismes complexes ouvre la voie à des approches innovantes pour lutter contre le cancer et souligne l’importance des intermédiaires de biosynthèse du cholestérol en tant que molécules de signalisation importantes et médicaments potentiels.

La découverte du rôle de FAXDC2 dans la biologie du cancer ne marque que le début d’un voyage scientifique plus long. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour bien comprendre comment la suppression de FAXDC2 et les modifications qui en résultent dans le métabolisme du cholestérol peuvent être utilisées pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer. L’équipe de recherche souhaite explorer le potentiel thérapeutique du ciblage de FAXDC2 dans le traitement du cancer et le considère comme une voie possible pour le développement de médicaments susceptibles d’inhiber la croissance du cancer en modulant les voies de synthèse du cholestérol.

De plus, les résultats suscitent l’intérêt pour des stratégies de prévention qui pourraient réduire le risque de développement de cancer en maintenant l’équilibre des précurseurs du cholestérol dans l’organisme. Comprendre les déclencheurs qui conduisent à la suppression de FAXDC2 dans les cellules cancéreuses pourrait ouvrir la voie à de nouvelles méthodes de prévention et potentiellement offrir un nouvel espoir dans la lutte contre le cancer.

« Ces résultats reflètent notre engagement inébranlable à améliorer les soins aux patients grâce à des découvertes critiques », a commenté le professeur Patrick Tan, vice-doyen principal à la recherche à Duke-NUS. « Le chemin à parcourir nécessite des recherches rigoureuses et une collaboration entre plusieurs disciplines, toutes visant à traduire ces connaissances fondamentales en percées médicales concrètes qui pourraient un jour transformer les stratégies de traitement et de prévention du cancer.



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