Les réseaux de cellules immunitaires sont la clé du succès du traitement personnalisé du cancer

Grâce à une analyse d’échantillons de tumeurs collectés au fil du temps auprès de patients atteints d’une maladie avancée MélanomeUne étude menée par Ludwig Cancer Research a identifié un certain nombre de conditions préexistantes dans les tumeurs qui prédisent si ces patients sont susceptibles de répondre à une immunothérapie personnalisée appelée thérapie adoptive par cellules T (ACT) avec des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL).

Dirigé par David Barras, Eleonora Ghisoni, Johanna Chiffelle, Denarda Dangaj Laniti et le directeur de succursale George Coukos de Ludwig Lausanne et rapporté dans Immunologie scientifiqueL’étude décrit également des biomarqueurs qui, s’ils étaient examinés plus en détail, pourraient aider les médecins à sélectionner les patients pour TIL-ACT. Dans cette thérapie, les TIL, qui tuent les cellules cancéreuses, sont isolés d’un patient, cultivés en culture, puis réinjectés au patient pour traitement.

Compte tenu de l’agressivité du mélanome avancé, la valeur potentielle du TIL-ACT pour les patients qui répondent après l’échec de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaire et d’autres lignes thérapeutiques disponibles ne peut être surestimée. La question, bien sûr, est de savoir qui sont ces personnes, et comme seule une fraction des patients bénéficie actuellement d’une thérapie expérimentale, il est crucial d’identifier rapidement ceux qui sont peu susceptibles d’y répondre afin de pouvoir leur proposer rapidement des traitements alternatifs. Notre étude a fait un grand pas en avant pour rendre cela possible.

Georges Coukos

La branche lausannoise de l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer développe une gamme de stratégies d’immunothérapie personnalisées allant des vaccins contre le cancer aux thérapies cellulaires adoptives personnalisées (ACT) pour divers types de cancer, dont le TIL-ACT.

Pour examiner comment les tumeurs différaient entre les patients ayant répondu au traitement et les autres, les chercheurs ont collecté des échantillons de tumeurs auprès de patients avant de commencer le traitement, puis à différents moments après le traitement TIL-ACT. Ils ont ensuite examiné les différences entre les modèles globaux d’expression génique de cellules individuelles cancéreuses et non cancéreuses et ont effectué des analyses moléculaires supplémentaires des caractéristiques cellulaires et, en particulier, des interactions entre les cellules liées à leur emplacement dans les tumeurs.

“Grâce à ces analyses”, a expliqué Barras, “nous avons découvert la biologie sous-jacente des cellules tumorales et les propriétés du microenvironnement tumoral qui interviennent dans les réponses à l’ACT.”

Les chercheurs montrent que les tumeurs qui ont le mieux répondu au TIL-ACT étaient celles qui étaient les plus affectées par des mutations et donc jonchées de néoantigènes susceptibles d’être reconnus par CD8.⁺ (ou meurtrier) Cellules T. De plus, comme prévu, les cellules T tueuses de ces tumeurs étaient dans un état où il existait un potentiel d’activation antitumorale intense.

“Notre découverte clé dans ce contexte était que les tumeurs dotées de réseaux de cellules immunitaires préexistantes étaient mieux préparées à répondre au TIL-ACT et que les patients dont les tumeurs présentaient de tels réseaux répondaient mieux à la thérapie”, a déclaré Dangaj. “Cela incluait deux patients inscrits dans l’étude dont les tumeurs avaient été complètement éliminées par le traitement.”

Ces réseaux étaient constitués de cellules T tueuses en association étroite avec des cellules myéloïdes – cellules dendritiques et macrophages – qui « présentent » des antigènes aux cellules T tueuses pour les guider vers leurs cibles. Ces cellules les hyperactivent également en liant une protéine appelée CD28 aux TIL pour augmenter et maintenir leur fonctionnalité et sécréter d’autres facteurs stimulant les lymphocytes T. De plus, ces cellules myéloïdes, comme les cellules T tueuses, étaient elles-mêmes dans un état activé chez les patients réactifs.

En examinant des échantillons de tumeurs collectés après le traitement, les chercheurs ont découvert qu’une thérapie TIL-ACT réussie élargissait et activait davantage ces réseaux de cellules immunitaires. Les macrophages ont également exprimé une molécule appelée CXCL9, qui améliore probablement les interactions stimulantes avec les cellules T.

Les résultats reflètent particulièrement les découvertes faites par Coukos, Dangaj et leurs collègues étudiant la réactivité des tumeurs ovariennes à une immunothérapie approuvée appelée blocage du point de contrôle PD-1.

“Outre l’intérêt d’améliorer la stratification des patients, nos découvertes sur la biologie cellulaire et moléculaire des tumeurs qui répondent au TIL-ACT pourraient nous aider à développer des stratégies de traitement pour préparer les patients à répondre à cette thérapie”, a déclaré Coukos. « Il s’agit d’une opportunité très excitante que nous sommes ravis de poursuivre. »