Dans une étude récente publiée dans Communication naturelleLes chercheurs ont combiné le phénotypage protéomique basé sur la spectrométrie de masse avec l’apprentissage automatique pour identifier les biomarqueurs sanguins au début de la maladie de Parkinson (MP).

Étude : La protéomique plasmatique identifie des biomarqueurs qui prédisent la maladie de Parkinson jusqu'à 7 ans avant l'apparition des symptômes.  Source de l'image : cônes/Shutterstock.com
Étude: La protéomique plasmatique identifie des biomarqueurs qui prédisent la maladie de Parkinson jusqu’à 7 ans avant l’apparition des symptômes. Source de l’image : cônes/Shutterstock.com

arrière-plan

La MP est un trouble neurologique de plus en plus courant qui affecte le système nerveux central et se manifeste par des symptômes moteurs et non moteurs dus à l’agrégation de l’alpha-synucléine dans les cellules dopaminergiques. L’hétérogénéité clinique de la maladie et le manque de biomarqueurs facilement mesurables posent des défis aux stratégies actuelles. Les biomarqueurs du liquide périphérique, tels que la chaîne légère des neurofilaments (NfL), marqueur axonal, ont montré des augmentations longitudinales corrélées à la progression de la maladie de Parkinson motrice et cognitive.

Le développement d’interventions préventives et modificatrices de la maladie nécessite une meilleure compréhension des événements initiaux de la pathogenèse moléculaire de la maladie de Parkinson, des biomarqueurs objectifs et moins invasifs des fluides périphériques et des tests de biofluides. Les biomarqueurs capables de détecter précocement la maladie de Parkinson pourraient faire progresser le dépistage basé sur la population afin d’identifier les patients à risque, les inscrivant potentiellement dans de futurs essais préventifs et améliorant la surveillance de la maladie.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont développé un test ciblé de spectrométrie de masse du protéome multiplex pour identifier les individus à risque de développer la maladie de Parkinson.

La cohorte exploratoire comprenait des patients atteints de la maladie de Parkinson naïfs de médicaments (huit hommes, âge moyen 67 ans) et dix témoins sains (cinq hommes, âge moyen 66 ans) de la cohorte DeNoPa. La cohorte de validation comprenait 99 personnes atteintes d’une maladie de Parkinson motrice nouvellement diagnostiquée (49 hommes, âge médian 66 ans), 36 témoins sains (HC, 20 hommes, âge médian 64 ans) et 29 personnes atteintes d’autres troubles neurologiques (OND, âge médian 70 ans). années). La cohorte de validation prodromique comprenait 54 individus prémoteurs présentant un trouble du comportement isolé en sommeil paradoxal (REM) (iRBD, 27 hommes, âge moyen 68 ans).

Au cours de la phase I, les chercheurs ont utilisé la protéomique ciblée du plasma et ont affiné les résultats de la phase II en utilisant la spectrométrie de masse par chromatographie liquide (LC-MS). Au cours de la phase I, ils ont classé les patients atteints de la maladie de Parkinson et les témoins à l’aide de vecteurs de support linéaires. Ils ont examiné la relation entre les protéines et les données cliniques en mesurant l’expression des protéines chez les patients atteints de MP et les témoins (de la phase I) à l’aide du mini-examen de l’état mental (MMSE), du stade Hoehn & Yahr (H&Y) et de l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS). ) par rapport. Scores I-III. Au cours de cette phase, ils ont examiné les corrélations et les cartes thermiques de regroupement des protéines détectées par spectrométrie de masse ciblée avec des évaluations cliniques chez des témoins et des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Au cours de la phase II, les chercheurs ont créé un test protéomique ciblé, par spectrométrie de masse, à haut débit et validé, basé sur les biomarqueurs putatifs découverts au cours de la phase de découverte. À ce stade, ils ont également trouvé des différences protéiques significatives entre les groupes HC et PD de novo (DNP), OND et les troubles du comportement en sommeil paradoxal isolés prodromiques (iRBD).

Les chercheurs ont collecté des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien auprès des participants. Ils ont identifié des protéines à l’aide de la spectrométrie de masse et évalué l’expression des protéines à l’aide de tests immunoenzymatiques (ELISA) et de néphélométrie. À l’aide d’analyses de voies, ils ont examiné le rôle de molécules protéiques exprimées différemment dans les processus moléculaires. Ils ont déterminé le diagnostic de novo de la maladie de Parkinson à l’aide des critères de la banque de cerveaux du Royaume-Uni et ont validé le diagnostic de l’iRBD à l’aide d’une polysomnographie enregistrée sur vidéo (vPSG).

Résultats

L’algorithme d’apprentissage automatique a identifié avec précision les patients parkinsoniens et a classé 79 % des individus prémoteurs jusqu’à sept ans avant l’apparition des symptômes moteurs. Le modèle a utilisé huit biomarqueurs sanguins, dont le précurseur de la granuline (PGRN), le chaperon-BiP du réticulum endoplasmique (ER), la lectine-sérine peptidase-2 liant le mannane (MASP-2) et la prostaglaindine H2-D isomaérase (PTGDS). ), le complément C3, la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), l’inhibiteur de la protéase plasmatique C1 (C1-inh) et l’inhibiteur 3 de la voie Dickkopf WNT (DKK3), qui étaient en corrélation avec la gravité des symptômes.

Les chercheurs ont identifié trois groupes de voies clés : les molécules d’inhibiteurs de la sérine protéase ou serpines, les composants de la coagulation et du complément, les protéines associées au choc thermique et au stress endoplasmique, ainsi que la molécule d’adhésion des cellules vasculaires 1 (VCAM1) et la sous-unité bêta catalytique de la protéine phosphatase-3 (PPP3B). ). et l’expression SELE. Les voies inflammatoires étaient les plus importantes, suivies par celles contrôlant le repliement des protéines, les protéines de choc thermique et le stress du RE.

Les groupes PD et iRBD de novo ont montré une expression accrue des inhibiteurs de la sérine protéase (SERPINA3, SERPINF2 et SERPING1) et de C3. L’équipe a observé une régulation négative du PGRN dans tous les groupes (PD, iRBD et OND) par rapport aux témoins. PTGDS, CST3, VCAM1 et PLD3 étaient également régulés positivement dans les groupes OND et PD. Les patients atteints de MP présentaient des taux réduits de PPP3CB, DKK3, SELE et GRN. Un phénotypage détaillé a révélé que 100 % (54 sur 54) souffraient de RBD à la polysomnographie, 89 % (48 sur 54) souffraient d’hyposmie et 92 % (22 sur 24) étaient positifs à l’alpha-synucléine neuronale, comme le prouvent les études d’amplification des graines dans le LCR. . Sur une période de suivi de 10 ans, 16 patients (20 %) ont développé la maladie de Parkinson ou une démence à corps de Lewy (DLB).

L’étude met en lumière un test sanguin utilisé pour identifier les personnes à risque dans le cadre d’essais cliniques visant à retarder et prévenir la maladie de Parkinson motrice. Le panel de biomarqueurs détecte les voies de signalisation protectrices et néfastes, notamment le stress oxydatif, la neuroinflammation, l’agrégation de l’α-synucléine et la formation de corps de Lewy. Le panel a détecté ces caractéristiques chez des patients prodromiques non moteurs (stade 2 NSD) jusqu’à sept ans avant l’apparition des symptômes moteurs ou cognitifs. Les études futures comprendraient une validation de cohorte indépendante, un affinement du panel, ainsi que le développement et la validation de nouveaux biomarqueurs pour différencier les syndromes cliniques.



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