En utilisant une particule de transport semblable à un virus fabriquée à partir d’ADN, des chercheurs du MIT et du Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard ont développé un vaccin capable de déclencher une forte réponse anticorps contre le SRAS-CoV-2.
Le vaccin testé chez la souris est constitué d’un échafaudage d’ADN qui contient de nombreuses copies d’un antigène viral. Ce type de vaccin, appelé vaccin à particules, imite la structure d’un virus. La plupart des travaux antérieurs sur les vaccins à particules reposaient sur des échafaudages protéiques, mais les protéines utilisées dans ces vaccins ont tendance à déclencher une réponse immunitaire inutile qui peut détourner le système immunitaire de la cible.
Dans l’étude sur la souris, les chercheurs ont découvert que la structure de l’ADN ne déclenche pas de réponse immunitaire, ce qui permet au système immunitaire de concentrer sa réponse en anticorps sur l’antigène cible.
“Nous avons découvert dans ce travail que l’ADN ne produit pas d’anticorps susceptibles de détourner l’attention de la protéine d’intérêt”, explique Mark Bathe, professeur de bio-ingénierie au MIT. “Ce que vous pouvez imaginer, c’est que vos cellules B et votre système immunitaire sont complètement entraînés par cet antigène cible, et c’est ce que vous voulez : que votre système immunitaire se concentre au laser sur l’antigène d’intérêt.”
Cette approche, qui stimule fortement les cellules B (les cellules qui produisent des anticorps), pourrait faciliter le développement de vaccins contre des virus difficiles à combattre, notamment le VIH et la grippe ainsi que le SRAS-CoV-2, affirment les chercheurs. Contrairement aux lymphocytes T, qui sont stimulés par d’autres types de vaccins, ces lymphocytes B peuvent persister pendant des décennies, offrant ainsi une protection à long terme.
“Nous souhaitons déterminer si nous pouvons apprendre au système immunitaire à atteindre des niveaux d’immunité plus élevés contre les agents pathogènes qui résistent aux approches de vaccination traditionnelles, comme la grippe, le VIH et le SRAS-CoV-2”, explique Daniel Lingwood, professeur agrégé à l’Université Harvard. Faculté de médecine et chercheur principal à l’Institut Ragon. “Cette idée de découpler la réponse contre l’antigène cible de la plateforme elle-même est une astuce immunologique potentiellement puissante qui peut désormais être utilisée pour orienter ces décisions de ciblage immunologique dans une direction plus ciblée.”
Bathe, Lingwood et Aaron Schmidt, professeur agrégé à la Harvard Medical School et chercheur principal au Ragon Institute, sont les auteurs principaux de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Communication naturelle. Les principaux auteurs de l’article sont Eike-Christian Wamhoff, ancien postdoctorant au MIT ; Larance Ronsard, chercheuse postdoctorale à l’Institut Ragon ; Jared Feldman, ancien étudiant diplômé de l’Université Harvard ; Grant Knappe, diplômé du MIT ; et Blake Hauser, un ancien étudiant diplômé de Harvard.
Imitant des virus
Les vaccins particulaires sont généralement constitués d’une nanoparticule protéique dont la structure est similaire à celle d’un virus et peut contenir de nombreuses copies d’un antigène viral. Cette haute densité d’antigènes peut conduire à une réponse immunitaire plus forte que les vaccins traditionnels, car le corps les considère comme similaires à un vrai virus. Des vaccins particulaires ont été développés contre une poignée d’agents pathogènes, notamment l’hépatite B et le virus du papillome humain, et un vaccin particulaire contre le SRAS-CoV-2 a été approuvé pour une utilisation en Corée du Sud.
Ces vaccins sont particulièrement efficaces pour activer les cellules B, qui produisent des anticorps spécifiques contre l’antigène vaccinal.
“Les vaccins à particules présentent un grand intérêt pour de nombreux spécialistes de l’immunologie, car ils confèrent une immunité humorale robuste, c’est-à-dire une immunité basée sur les anticorps, qui est différente de l’immunité basée sur les lymphocytes T que les vaccins à ARNm semblent produire plus fortement”, explique Bathe.
Cependant, un inconvénient potentiel de ce type de vaccin est que les protéines utilisées dans la structure stimulent souvent l’organisme à produire des anticorps contre la structure. Cela peut distraire le système immunitaire et l’empêcher de provoquer une réaction aussi forte que vous le souhaiteriez, explique Bathe.
“Pour neutraliser le virus SARS-CoV-2, vous avez besoin d’un vaccin qui génère des anticorps contre le domaine de liaison au récepteur qui fait partie de la protéine de pointe du virus”, dit-il. “Lorsque vous affichez cela sur une particule à base de protéine, votre système immunitaire reconnaît non seulement la protéine du domaine de liaison au récepteur, mais également toute autre protéine qui n’est pas pertinente pour la réponse immunitaire que vous souhaitez susciter.”
Un autre inconvénient potentiel est que si la même personne reçoit plus d’un vaccin basé sur le même échafaudage protéique, par exemple contre le SRAS-CoV-2 puis contre la grippe, son système immunitaire est susceptible de réagir immédiatement à l’échafaudage protéique déjà préparé pour y répondre. . Cela pourrait affaiblir la réponse immunitaire à l’antigène du deuxième vaccin.
“Si vous souhaitez utiliser cette particule à base de protéines pour immuniser contre un autre virus comme la grippe, votre système immunitaire peut dépendre de l’échafaudage protéique sous-jacent qu’il a déjà vu et contre lequel il a développé une réponse immunitaire”, explique Bathe. “Cela peut hypothétiquement affecter la qualité de votre réponse anticorps contre l’antigène d’intérêt réel.”
Comme alternative, le laboratoire de Bathe a développé des échafaudages fabriqués à partir d’origami ADN. Il s’agit d’une méthode qui permet un contrôle précis de la structure de l’ADN synthétique, permettant aux chercheurs de fixer diverses molécules, telles que des antigènes viraux, à des emplacements spécifiques.
Dans une étude de 2020, Bathe et Darrell Irvine, professeur de bio-ingénierie et de science et d’ingénierie des matériaux au MIT, ont montré qu’un échafaudage d’ADN portant 30 copies d’un antigène du VIH pouvait provoquer une forte réponse en anticorps dans les cellules B cultivées en laboratoire. Ce type de structure est optimal pour activer les cellules B car il est très proche de la structure des virus de taille nanométrique, qui possèdent de nombreuses copies de protéines virales à leur surface.
“Cette approche s’appuie sur un principe fondamental de la reconnaissance de l’antigène des lymphocytes B, à savoir qu’une présentation ordonnée de l’antigène favorise les réponses des lymphocytes B et conduit à une meilleure quantité et qualité de production d’anticorps”, explique Lingwood.
« Immunologiquement silencieux »
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont échangé un antigène constitué de la protéine de liaison au récepteur de la protéine de pointe de la souche originale du SRAS-CoV-2. Lorsqu’ils ont administré le vaccin à des souris, ils ont constaté que celles-ci produisaient de grandes quantités d’anticorps contre la protéine de pointe, mais aucun contre l’échafaudage de l’ADN.
En revanche, un vaccin basé sur une protéine d’échafaudage appelée ferritine et recouvert d’antigènes du SRAS-CoV-2 a produit de nombreux anticorps contre la ferritine et le SRAS-CoV-2.
“La nanoparticule d’ADN elle-même est immunogène silencieuse”, explique Lingwood. “Lorsque vous utilisez une plateforme à base de protéines, vous obtenez des réponses d’anticorps à titre également élevé contre la plateforme et contre l’antigène d’intérêt, ce qui peut rendre difficile l’utilisation répétée de cette plateforme car vous développez une mémoire immunitaire de haute affinité contre elle.”
Réduire ces effets hors cible pourrait également aider les scientifiques à atteindre leur objectif de développer un vaccin qui neutralise largement les anticorps contre toute variante du SRAS-CoV-2 ou même contre tous les sarbécovirus, le sous-genre du virus comprend également le SRAS-CoV-2, comme ainsi que les virus responsables du SRAS et du MERS.
À cette fin, les chercheurs étudient actuellement si une structure d’ADN contenant de nombreux antigènes viraux différents pourrait induire des anticorps largement neutralisants contre le SRAS-CoV-2 et les virus apparentés.
La recherche a été financée principalement par les National Institutes of Health, la National Science Foundation et le programme Fast Grants.