Un système organoïde avancé du cœur humain peut être utilisé pour modéliser le développement du cœur embryonnaire dans des conditions similaires au diabète prégestationnel, rapportent les chercheurs le 8 février dans la revue Rapports sur les cellules souches. Les organoïdes récapitulent les caractéristiques des cardiopathies congénitales causées par le diabète gestationnel qui survient chez la souris et l’homme. Les résultats ont également montré que le stress du réticulum endoplasmique (RE) et le déséquilibre lipidique sont des facteurs critiques contribuant à ces troubles, qui pourraient être atténués par l’exposition aux acides gras oméga-3.

« La nouvelle technologie organoïde basée sur les cellules souches utilisée permettra des études humaines physiologiquement pertinentes et nous permettra de contourner les modèles animaux et d’obtenir plus d’informations sur les mécanismes pathologiques pertinents, accélérant ainsi la découverte de médicaments et l’application médicale », déclare l’auteur principal de l’étude, Aitor Aguirre, de l’Université d’État du Michigan. .

Les malformations cardiaques congénitales sont le type de malformation congénitale le plus courant chez l’homme. Le diabète prégestationnel – le diabète qui affecte la mère avant et pendant le premier trimestre de la grossesse – est un facteur important menant aux cardiopathies congénitales et survient chez une population importante et croissante de patientes diabétiques en âge de procréer. Les nouveau-nés nés de mères atteintes de diabète prégestationnel peuvent présenter un risque jusqu’à 12 fois plus élevé de malformations cardiaques congénitales. Malheureusement, en raison de la sensibilité de l’embryon en développement aux fluctuations du glucose, le diabète prégestationnel est difficile à traiter cliniquement et représente un grave problème de santé tant pour la mère que pour le fœtus.

L’accès limité aux tissus humains pour la recherche sur les maladies à un stade précoce a conduit à une dépendance excessive aux modèles animaux. Cependant, on ne sait toujours pas dans quelle mesure les modèles de rongeurs récapitulent les anomalies présentes chez l’homme en raison des différences critiques entre les espèces en termes de taille du cœur, de physiologie cardiaque, d’électrophysiologie et de bioénergétique. En outre, les modèles de rongeurs et de nombreux modèles de cellules in vitro sont basés sur des maladies diabétiques agressives, ce qui entraîne des caractéristiques exagérées qui peuvent ne pas être cliniquement pertinentes.

« Les progrès de la biotechnologie et de la bio-ingénierie permettent de créer des mini-organes humains in vitro », explique Aguirre. «Grâce à ces mini-organes, les maladies humaines peuvent actuellement être bien mieux comprises, sans les inconvénients des modèles animaux.»

Dans la nouvelle étude, Aguirre et son équipe ont utilisé un modèle organoïde cardiaque avancé dérivé de cellules souches pluripotentes humaines. Ce modèle récapitule le développement du cœur humain au cours du premier trimestre, y compris les étapes critiques telles que la formation des chambres, la vascularisation, l’organisation du tissu cardiaque et les types de cellules cardiaques pertinents. Pour modéliser spécifiquement les effets du diabète prégestationnel, les chercheurs ont modifié les conditions de culture afin de refléter avec précision les niveaux physiologiques de glucose et d’insuline rapportés par les patientes.

Les organoïdes cardiaques du diabète prégestationnel (PGDHO) qui en ont résulté ont développé des caractéristiques observées dans des études antérieures chez la souris et l’homme. Par exemple, les organoïdes cardiaques humains provenant de diabétiques étaient plus gros, suggérant des signes d’hypertrophie cardiaque – un signe précoce de diabète gestationnel maternel. Cette observation a été confirmée en examinant la taille des cardiomyocytes. Les PGDHO ont également montré des arythmies et une réduction de la fréquence des battements, observées chez les rats nouveau-nés issus de mères diabétiques. En outre, l’analyse transcriptomique unicellulaire des PGDHO a révélé une réduction du nombre de cardiomyocytes, une expansion tissulaire significative sur la surface externe du cœur et l’absence d’un système vasculaire bien développé dans les premiers stades de développement.

Les PGDHO ont également montré une accumulation accrue d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), révélant une augmentation du stress oxydatif et un gonflement mitochondrial – également des caractéristiques de la cardiopathie embryonnaire diabétique. Une partie importante des ROS était localisée dans le RE et pourrait altérer son fonctionnement, conduisant à une condition connue sous le nom de stress du RE. De plus, les PGDHO ont montré un déséquilibre significatif en acides gras à très longue chaîne, en particulier en acides gras polyinsaturés oméga-3, qui sont principalement synthétisés dans le RE. Pris ensemble, ces résultats suggèrent un déséquilibre lipidique majeur induit par le ER dans les PGDHO. Ce déséquilibre est lié à la dégradation de l’acide gras désaturase 2 (FADS2) – une enzyme clé dans la biosynthèse des lipides dans le RE – par la voie de désintégration de l’ARNm IRE1-dépendante (RIDD), associée à plusieurs autres maladies cardiaques.

Pour répondre aux effets du stress des urgences, les chercheurs ont testé plusieurs composés potentiellement thérapeutiques sur les PGDHO. Un mélange d’acides gras oméga-3 a amélioré les symptômes du diabète tout en ciblant l’enzyme 1 nécessitant l’inositol (IRE1) et en réduisant l’hypertrophie des cardiomyocytes. Tous les composés ont également rétabli les niveaux de FADS2.

« Les organoïdes manquent encore de certaines caractéristiques qui pourraient être importantes, telles que la vascularisation externe et les voies d’écoulement ainsi qu’une meilleure formation de chambres, de sorte que nous pourrions encore manquer des aspects importants des cardiopathies congénitales et de la cardiomyopathie diabétique », explique Aguirre. « D’une part, nous souhaitons travailler avec des cliniciens pour déterminer l’efficacité et la sécurité de nos résultats chez les femmes enceintes. D’autre part, nous aimerions appliquer notre modèle organoïde à d’autres maladies affectant les malformations cardiaques congénitales afin de pouvoir améliorer la vie des femmes avec ces enfants à l’avenir.

Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, la National Science Foundation, le Michigan Diabetes Research Center, l’Université du Michigan, l’American Heart Association et la Spectrum-MSU Alliance Foundation.



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