Dans un monde où l’on a parfois l’impression que de mauvaises nouvelles se cachent à chaque coin de rue, il peut être difficile de sortir du lit. Mais certaines personnes semblent particulièrement capables de survivre à des expériences particulièrement traumatisantes ou difficiles – abus, catastrophes naturelles, guerre ou même une pandémie mondiale qui dure plusieurs années – qui laissent des cicatrices qui changent la vie des autres. psychiatre Victor CarrionMD, j’aimerais savoir pourquoi.

Carrión, John A. Turner, MD, professeur doté de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent, étudie la résilience psychologique, qui aide les gens à survivre au stress et aux traumatismes sans nuire durablement à leur santé mentale. La résilience est un trait dynamique façonné par l’intersection de la personnalité, des relations sociales et familiales, de la santé physique et, ce qui est intéressant, suggère Carrión, de la génétique.

“Au cours des dernières décennies, j’ai mené des recherches avec d’autres pour élucider les effets du stress sur la structure et le fonctionnement du cerveau”, a déclaré Carrión. « Un mécanisme possible est l’effet neurotoxique du cortisol, l’hormone du stress. Mais nous ne savons toujours pas grand-chose sur les fondements biologiques de la résilience.»

Carrión s’est associé à Alexandre UrbainPhD, professeur agrégé de psychiatrie, de sciences du comportement et de génétique, a utilisé ce qu’on appelle des organoïdes neuraux – de petites sphères de cellules cultivées en laboratoire qui imitent la structure tridimensionnelle du cerveau humain – pour découvrir la base moléculaire permettant à certaines personnes de récupérer. debout, quand d’autres échouent malgré tous leurs efforts.

Les chercheurs combinent leurs recherches en laboratoire avec une étude de la population des écoliers de Porto Rico, qui a connu plusieurs catastrophes naturelles telles que des ouragans, des tremblements de terre et des inondations au cours de la dernière décennie. Le stress a laissé de nombreux étudiants aux prises avec de l’anxiété, de la dépression, un mauvais sommeil et, dans certains cas, un trouble de stress post-traumatique. Peut-on aider ces enfants à devenir plus résilients ?

De toute évidence, il n’existe qu’un nombre limité (ou très peu) d’expériences pouvant être réalisées sur des cerveaux humains vivants. Peu de gens offriraient une partie de leur matière grise afin que les chercheurs puissent étudier leur constitution génétique spécifique. Cependant, comme les organoïdes neuraux sont fabriqués à partir de cellules cutanées ou sanguines faciles à obtenir, ils partagent les séquences d’ADN de la personne dont ils proviennent.

« Au cours des dernières décennies, j’ai mené des recherches avec d’autres pour élucider les effets du stress sur la structure et le fonctionnement du cerveau. Un mécanisme possible est l’effet neurotoxique du cortisol, l’hormone du stress. Mais nous ne savons toujours pas grand-chose sur les fondements biologiques de la résilience.»

Victor Carrión, John A. Turner, MD, professeur doté de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent

Vraisemblablement, toutes les bizarreries et faiblesses de cette séquence d’ADN qui peuvent provoquer des perturbations dans l’état mental d’une personne se refléteront dans la façon dont les cellules de l’organoïde communiquent (ou non) pour former des quartiers fonctionnels (ou dysfonctionnels), organiser ou décorer leur ADN avec des étiquettes chimiques. qui activent ou désactivent l’expression des gènes en réponse aux influences environnementales – un niveau de régulation appelé épigénétique.

Au cours des deux dernières décennies, la technologie du séquençage génétique a progressé au point où les chercheurs peuvent facilement détecter non seulement les séquences d’ADN, mais également l’activité des gènes et la présence ou l’absence d’étiquettes épigénétiques. Urban et son laboratoire explorent les limites de cette technologie, appelée séquençage à haut débit, pour étudier le cerveau humain. Ils l’ont désormais associé à l’étude des organoïdes neuronaux pour comprendre les comportements et les émotions au niveau moléculaire.

La promesse d’un regard rapproché et personnel sous nos capots psychologiques a ébranlé le monde de la recherche en santé mentale depuis que les organoïdes neuronaux ont été développés en laboratoire il y a près de dix ans. Sergiu PascaMD, Kenneth T. Norris, Jr. Professeur II de psychiatrie et de sciences du comportement.

«Je voulais repousser les limites et rendre le cerveau humain accessible afin que nous puissions transformer la psychiatrie grâce à la biologie moléculaire», a déclaré Pasca. « Mon rêve est de trouver enfin des remèdes à certaines des maladies neuropsychiatriques les plus dévastatrices et de comprendre ce qui rend le cerveau humain unique et peut-être particulièrement vulnérable aux maladies. »

Depuis sa publication en 2015 sur la création efficace d’organoïdes neuronaux et sa création ultérieure de structures plus complexes appelées assembloïdes pour étudier les circuits neuronaux humains en dehors du corps, Pasca et son laboratoire ont partagé leur technique avec des centaines de laboratoires et ont même fourni des organoïdes faits maison. kits pour ceux qui ne sont pas familiers avec le travail avec les cellules souches. “Il y a dix ou quinze ans, nous n’aurions pas pu prédire le type d’expériences que nous menons aujourd’hui”, a déclaré Pasca.

Comme leur suffixe le suggère, les organoïdes ressemblent, mais ne récapitulent pas complètement, les aspects d’un organe naturellement formé tel qu’un foie ou, dans ce cas, un cerveau. Mais ce sont bien plus que de simples répliques de mauvaise qualité. Considérez-les comme des contrefaçons chics et difficiles à identifier de sacs de créateurs coûteux plutôt que comme des contrefaçons bon marché de lunettes de soleil autrefois tendance.

En effet, malgré leur ressemblance avec une petite bulle de thé boba, les organoïdes neuraux ont un grand impact dans un petit emballage. Ils comprennent de nombreux types de cellules trouvées dans un cerveau humain mature, y compris des neurones et des cellules de soutien appelées gliales, et ils s’auto-organisent en une structure qui reflète grossièrement notre cortex cérébral, où les souvenirs et les émotions sont stockés et où la pensée et l’apprentissage ont lieu.

« Mon rêve est de trouver enfin des remèdes à certaines des maladies neuropsychiatriques les plus dévastatrices et de comprendre ce qui rend le cerveau humain unique et peut-être particulièrement vulnérable aux maladies. »

Sergiu Pasca, MD, Kenneth T. Norris, Jr. Professeur II de psychiatrie et de sciences du comportement

Urban et Carrión utilisent des organoïdes faciles à manipuler pour identifier les gènes clés impliqués dans la résilience et la santé mentale, ainsi que les étiquettes épigénétiques environnementales qui contrôlent l’activité de ces gènes.

“L’exposition au cortisol nous permet de modéliser les effets du stress sur ces cellules”, a déclaré Carrión. « Quelles caractéristiques innées du cerveau d’une personne lui confèrent de la résilience, et existe-t-il des moyens d’intervenir pour aider les personnes aux prises avec un stress ou une anxiété post-traumatique ? » Le modèle de cortisol nous permet d’étudier les gènes qui sont activés ou désactivés quand les cellules sont « stressées ».

Les étiquettes épigénétiques agissent comme une couche de contrôle supplémentaire entre les séquences d’ADN dont nous héritons de nos parents et les actions des gènes codés dans ces séquences d’ADN, et comme intermédiaire entre la séquence d’ADN et les informations obtenues de l’environnement, une cellule peut être obtenue. .

“Ensuite, nous exposerons les organoïdes fabriqués à partir de cellules de personnes résilientes et moins résilientes à des niveaux croissants de cortisol, puis les analyserons à l’aide des machines de séquençage à haut débit pour déterminer quels gènes sont activés ou inactivés de manière différentielle en réponse”, a déclaré Urban.

« Nous n’avons pas besoin de stresser artificiellement une personne pour localiser les points de pression dans le génome et identifier les variantes génétiques ou les marqueurs biochimiques spécifiques associés à la résilience. »

Les travaux préliminaires du laboratoire d’Urban ont identifié des dizaines de gènes dont les niveaux d’activité changent lorsque les organoïdes sont exposés à des niveaux croissants de cortisol. Plus d’un tiers de ces gènes ont été associés aux réponses au stress chez l’homme, ce qui suggère fortement que le modèle reflète avec précision au moins une partie de ce qui se passe dans le cerveau humain.

Urban a également collaboré avec Laramie Duncan, PhD, professeur adjoint de psychiatrie et sciences du comportement. Duncan utilise de vastes études d’association à l’échelle du génome pour améliorer notre compréhension des rôles cellulaires des gènes dans des troubles tels que la schizophrénie et le trouble de stress post-traumatique. Les chevauchements entre leurs ensembles de données et les études organoïdes d’Urban montrent également que les chercheurs sont sur la bonne voie.

“Il est clair que ces organoïdes réagissent au cortisol d’une manière assez similaire à celle du cerveau humain, même au niveau moléculaire”, a déclaré Urban. “C’est très excitant.”

« Il est clair que ces organoïdes réagissent au cortisol d’une manière assez similaire à celle du cerveau humain, même au niveau moléculaire. C’est très excitant.”

Alexander Urban, PhD, professeur agrégé de psychiatrie et sciences du comportement et de génétique

Leurs résultats préliminaires suggèrent également un rôle pour les gènes impliqués dans la production de collagène, qui influence le développement de l’athérosclérose. “Certains enfants stressés connaissent un vieillissement accéléré, notamment des maladies cardiaques, ce qui est donc particulièrement intéressant”, a déclaré Carrión.

Il souhaite savoir si les bons types d’intervention externe, y compris un programme préventif de pleine conscience et de yoga qu’il a étudié de manière approfondie et une approche thérapeutique qu’il a développée appelée « Thérapie centrée sur les signaux », pourraient aider les écoliers portoricains. Si l’entraînement corps-esprit a un impact sur la manière et le moment où les étiquettes épigénétiques associées au stress sont appliquées, il peut aider un enfant moins résilient à devenir plus résilient grâce à l’entraînement corps-esprit.

« La résilience et la non-résilience ne sont pas des états binaires », a déclaré Carrión. «Ils existent dans un continuum de réponses possibles au stress et aux traumatismes environnementaux. De plus, vous pouvez être résilient à certains moments ou dans certaines situations ou parties de votre vie et moins résilient à d’autres moments.

“La résilience n’est pas seulement un phénotype programmé”, a déclaré Urban.

L’étude des différences entre les organoïdes d’enfants plus ou moins affectés par le stress et leurs réponses aux interventions devrait aider Urban et Carrión à mieux comprendre les gènes impliqués dans nos réponses collectives au stress.

“Si nous créons des cellules souches et des organoïdes à partir de personnes dont nous savons qu’elles ont un diagnostic psychiatrique spécifique, nous pouvons identifier des différences qui deviennent nos principaux gènes candidats pour une thérapie ou un diagnostic”, a déclaré Urban. « Cela va au-delà de la résilience et peut également inclure d’autres pathologies comme la schizophrénie ou l’autisme. C’est pourquoi cette approche est si efficace.

Carrión est d’accord : « La plupart d’entre nous connaissent les gènes et notre environnement. Nous commençons enfin à comprendre comment le stress affecte directement notre code génétique et si nous pouvons intervenir pour aider les gens à devenir plus résilients.



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