Les défis des médicaments et des vaccins à ARNm dans la médecine moderne

Dans une étude récemment publiée dans la revue Nature examine la recherche sur les médicaments, Les chercheurs rassemblent la littérature disponible sur les développements médicaux et industriels visant à réduire la toxicité cellulaire de l’ARNm et de ses véhicules d’administration – les nanoparticules lipidiques. Ils se concentrent sur la réactogénicité de ces substances et leurs problèmes de toxicité associés au tropisme cellulaire et à la distribution tissulaire. Ils discutent des défis associés à la réduction de la toxicité de ces fragments conjugués et soulignent les avantages socio-économiques et médicaux de la recherche sur l’ARNm à risque réduit.

Étude: Stratégies pour réduire les risques de toxicité des médicaments à ARNm et des vaccins. Source de l’image : Design_Cells / Shutterstock

La révolution thérapeutique de l’ARNm

L’ARN messager (ARNm) est un type d’ARN simple brin essentiel à la synthèse des protéines. Les développements récents et rapides de la recherche biomédicale ont permis aux cliniciens et aux sociétés pharmaceutiques de développer des vaccins et des médicaments à ARNr qui ordonnent à leurs cellules cibles de produire les protéines bénéfiques qui y sont codées.

Les médicaments et vaccins à ARNm offrent des avantages significatifs par rapport à leurs homologues traditionnels – 1. Délai de fabrication court, 2. Divers mécanismes d’action changent en raison de modifications mineures dans la séquence d’ARNm. L’exemple idéal de l’effet pathogène de l’ARNm est la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), où des milliards de doses de vaccin à ARNm ont réussi à arrêter la propagation d’une pandémie qui a coûté la vie à près de 7 millions de personnes, en a infecté plus de 700 millions et a même fait marche arrière.

« Le développement rapide de vaccins bivalents à ARNm contre la COVID-19 ciblant à la fois les pics ancestraux Wuhan Hu-1 et Omicron B.1.1.529 en moins d’un an démontre le calendrier rapide des modifications avec la technologie ARNm en clinique. « De plus, ils sont bivalents. » Comparés au vaccin original, qui ciblait uniquement la souche ancestrale, les vaccins provoquent une réponse en anticorps neutralisants supérieure contre Omicron. »

La pandémie de COVID-19 est un exemple idéal d’un autre fait – comme le dit l’interprétation anglaise de la célèbre citation de Socrate « Notre besoin sera le véritable créateur » : la survie était la nécessité qui a conduit au développement rapide de l’invention du vaccin à ARNm. a avancé. En réalité, la technologie reste nouvelle et suscite de sérieuses inquiétudes quant à sa sécurité clinique. Alors que les vaccins à ARNm sont de plus en plus utilisés dans des applications médicales au-delà de la vaccination, le défi crucial consiste à atteindre et à atténuer les toxicités potentielles associées à cette technologie.

À propos de l’examen

La présente revue résume les pathogénicités et les toxicités identifiées lors du développement de médicaments et de vaccins à ARNm. Il aborde la relation entre les composants de l’ARNm et les résultats observés ci-dessus. Enfin, les défis liés à l’atténuation de la toxicité sont examinés et des solutions de nouvelle génération sous-développées à ces problèmes sont présentées.

Immunogénicité de l’ARNm et sa solution

Deux étapes scientifiques ont été cruciales pour le développement réussi des thérapies actuelles à base d’ARNm : 1. la suppression de l’immunogénicité de l’ARNm de transcription in vitro (IVT) et 2. la découverte de nanoparticules lipidiques, le véhicule idéal pour la délivrance de l’ARNm aux cellules hôtes.

En raison de son potentiel à former des structures double brin (par exemple, une boucle en épingle à cheveux), il a été démontré que l’ARNm simple brin induisait le même effet d’activation du facteur nucléaire κB (NF-κB) que l’ARN double brin (ARNdb). Il a été constaté que cela augmente le nombre de molécules circulantes provoquant des tumeurs et des inflammations dans le sang. Heureusement, une solution a été présentée sous la forme d’un article révolutionnaire démontrant que la méthylation des nucléosides ainsi que l’incorporation de pseudouridine masquent efficacement l’ARNsb IVT de la régulation immunitaire de l’hôte, évitant ainsi les conséquences toxiques. Le secteur industriel a adopté cette approche, la purification des ARNdb et les modifications des nucléotides étant la norme.

« Récemment, de nouvelles techniques d’ingénierie de l’ARN in vitro, telles que l’ARNm circulaire, ont été proposées pour améliorer la demi-vie intracellulaire relativement courte de l’ARNm linéaire. »

Deux des défis majeurs liés à la biodisponibilité de l’ARNm étaient la taille (longue) et la charge (négative) de l’ARNm, qui ralentissaient considérablement sa percolation à travers les cellules de l’hôte, et sa dégradation rapide par les ribonucléases intracellulaires (RNases) présentes dans le sang et les tissus de l’hôte. . Les deux défis ont été résolus en encapsulant l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques, ces dernières devenant le véhicule des premières.

“L’ARNm formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP-ARNm) est protégé de la biodégradation et présente une demi-vie améliorée, une absorption cellulaire et une traduction protéique accrues par rapport à l’administration d’ARNm nu.”

La synthèse de l’ARNm du LNP utilise un mélange complexe de lipides (aminés) ionisables, de lipides liés au polyéthylène glycol (PEGylés), d’un lipide auxiliaire et de cholestérol. Malheureusement, bien que leurs contributions individuelles soient bien documentées, les concentrations relatives et les effets de ces mélanges lipidiques sur la biodisponibilité et la toxicité des interventions à base d’ARNm étaient mal compris jusqu’à récemment. La nécessité provoquée par la pandémie de COVID-19 a résolu ce problème en menant en quelques mois des recherches intensives sur le développement cliniquement sûr de vaccins à ARNm.

La délivrance d’ARNm peut-elle être optimisée ?

En utilisant des interventions à base d’ARNm au-delà des vaccinations, la recherche étudie l’impact des voies d’administration spécifiques à l’application sur la toxicité des thérapies à base d’ARNm. Des études ont montré que des changements de taille et de composition lipidique spécifiques à l’application peuvent modifier de manière significative le tropisme des organes et d’autres profils biopharmaceutiques de la thérapie par ARNm. Sur la base de leurs observations, la plupart des processus de recherche sur l’ARNm ont jusqu’à présent eu recours à l’administration intramusculaire et intratumorale. efficacité Améliorations par rapport aux voies d’administration sous-cutanées traditionnelles.

L’administration intradermique et sous-cutanée reste la technique de choix pour l’administration des vaccins (comme c’est le cas de la plupart des vaccins commerciaux contre la COVID-19) et de certains traitements anticancéreux. En revanche, l’administration intraveineuse représente une mauvaise sélection d’administration d’ARNm et d’ARNm LNP – l’administration intraveineuse est suivie d’une concentration de produits d’ARNm dans le foie et la rate plutôt que dans le tissu cible. Même si le foie ou la rate est la cible prévue, l’administration intraveineuse représente un système d’administration inefficace en raison de la demi-vie de l’ARNm du LNP dans le sang. Ce dernier problème existe également avec l’administration orale car le pH acide de la phase de digestion gastrique contient la barrière LNP est détruite et provoque une libération prématurée d’ARNm.

toxicité

Malgré des progrès récents impressionnants dans le domaine, la plupart des études précliniques sur l’ARNm ne dépassent jamais la phase I ou II, l’efficacité et la toxicité inférieures aux attentes étant les raisons les plus fréquemment citées. Des études récentes sur la pathogénicité du foie et de la rate associées à l’ARNm indiquent qu’une toxicité peut survenir lors de l’administration d’ARNm de LNP par voie intraveineuse et intramusculaire. Les réactions auto-immunes aux produits d’ARNm constituent un autre problème, mais les modifications nucléotidiques ont largement éliminé ce problème.

Conclusions

La présente revue résume 269 publications, revues et méta-analyses récentes sur la toxicité induite par l’ARNm afin de mettre en évidence les défis présentés par les thérapies à base d’ARNm et les avancées technologiques qui permettent à ces nouvelles interventions de rester sûres et réussies. Après près d’une décennie de stagnation, le développement rapide, la mobilisation et le succès observable de l’intervention à base d’ARNm pendant la pandémie de COVID-19 ont mis en évidence ses avantages par rapport aux vaccins et médicaments conventionnels. Les progrès futurs dans les systèmes d’administration de LNP et l’optimisation des compositions lipidiques et des voies d’administration pourraient faire de la thérapie par ARNm une intervention clinique cruciale à l’avenir.