Les récepteurs de la somatostatine (SSTR) représentent une famille importante de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) qui jouent un rôle crucial dans la régulation de la sécrétion hormonale et l’inhibition de la croissance tumorale. Parmi les cinq sous-types (SSTR1 – SSTR5), SSTR5 se distingue comme un récepteur hautement exprimé dans l’hypophyse qui contrôle la libération d’hormones telles que l’hormone adrénocorticotrope, la prolactine et l’hormone de croissance. Par conséquent, SSTR5 apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse pour traiter les troubles endocriniens et les tumeurs associées à des déséquilibres hormonaux.

Dans une étude publiée dans PNASUne équipe de recherche dirigée par Eric H a présenté les structures tridimensionnelles de SSTR5 en complexe avec l’agoniste neuropeptide naturel cortistatine-17 (CST17) et l’octréotide, un médicament cliniquement approuvé, mettant en lumière les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’activation de SSTR5 par ces ligands.

Les chercheurs ont méticuleusement déterminé les structures cryo-EM de SSTR5 liées au CST17 et à l’octréotide à une résolution de 2,7 angströms et 2,9 angströms, respectivement. Ces structures ont démontré que la liaison de ces agonistes déclenche le réarrangement d’une « barrière hydrophobe » formée par les hélices transmembranaires TM3 et TM6, entraînant un mouvement vers l’extérieur de TM6. Ce changement conformationnel facilite le couplage et l’activation de la protéine G et déclenche des cascades de signalisation en aval.

Remarquablement, les analyses structurelles et fonctionnelles ont révélé des modes de reconnaissance distincts des boucles extracellulaires ECL2 et ECL3 pour CST17 et l’octréotide et ont fourni des informations sur leur sélectivité et leur spécificité agonistes.

L’importance de cette étude réside dans l’élucidation des mécanismes d’activation de SSTR5 et de sa reconnaissance sélective des neuropeptides et des agonistes médicamenteux. L’étude ouvre la voie à la conception basée sur la structure de nouveaux modulateurs SSTR5 hautement sélectifs avec des effets hors cible réduits et offre des opportunités thérapeutiques prometteuses pour traiter diverses maladies, notamment AcromégalieAdénomes hypophysaires, tumeurs neuroendocrines et déséquilibres hormonaux.

Source:

Académie chinoise des sciences

Référence du magazine :

https://doi.org/10.1073/pnas.2321710121



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