Les chercheurs découvrent une nouvelle cible pour traiter les maladies associées au virus de la leucémie à cellules T de type 1

Une équipe de chercheurs du Penn State College of Medicine a découvert une nouvelle cible pour traiter les maladies associées au virus de la leucémie à cellules T humaine de type 1 (HTLV-1). Ils ont découvert que le blocage d’une classe d’enzymes appelées kinases, qui régulent les fonctions cellulaires, entraîne la mort cellulaire provoquée par la dégradation de Tax, une protéine essentielle à l’expression des gènes viraux, à la transmission du virus et à la survie des cellules infectées par le HTLV 1. . L’équipe a publié les résultats dans Communication naturelle.

HTLV-1 est un rétrovirus – ; un type de virus qui détourne une cellule en insérant une copie de son matériel génétique dans l’ADN de la cellule hôte – ; et infecte entre 10 et 20 millions de personnes dans le monde, principalement dans le sud du Japon, le centre de l’Australie, l’Afrique subsaharienne, l’Amérique du Sud, les Caraïbes et le Moyen-Orient. Environ 10 % des personnes infectées développent une leucémie à cellules T de l’adulte/un lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) ou une maladie neuroinflammatoire similaire à la sclérose en plaques appelée myélopathie/paraparésie spastique tropicale associée au HTLV-1 (HAM/TSP).

Le HTLV-1 est mal compris et il existe actuellement un manque de traitements efficaces contre les maladies qu’il provoque. Notre étude pourrait conduire à de nouvelles approches cliniques possibles pour cibler la protéine Tax chez les patients infectés par HTLV-1.

Edward Harhaj, professeur de microbiologie et d’immunologie au Penn State College of Medicine et auteur principal de l’étude

L’équipe de recherche a entrepris d’identifier les kinases dont les cellules infectées par le HTLV-1 ont besoin pour survivre. À l’aide de cellules humaines transformées par le virus, les chercheurs ont effectué un criblage d’ARN en épingle à cheveux courte. Une analyse moléculaire qui a permis à l’équipe d’inhiber séquentiellement l’expression de plus de 600 gènes codant pour des kinases. Les résultats ont montré que seul KDR, une tyrosine kinase également connue sous le nom de VEGFR2, est essentiel à la viabilité cellulaire. Pour valider leurs résultats, l’équipe a ensuite traité les cellules avec des inhibiteurs de petites molécules ciblant le KDR, dont un approuvé par la Food and Drug Administration. Lorsque KDR a été bloqué, les cellules sont mortes.

“KDR n’était pas sur notre radar car il est normalement exprimé dans les cellules endothéliales et régule la formation des vaisseaux sanguins”, a déclaré Harhaj. « Nous avons été surpris que cela soit exprimé Cellules T – ; un type de globule blanc qui protège contre les infections – ; et cette leucémie particulière que nous étudiions. Personne n’a jamais fait de lien avec la survie de ces cellules particulières auparavant.

L’étude a montré que le rôle du KDR dans la survie des cellules infectées par le HTLV-1 est lié à la protéine virale appelée Tax. Les taxes sont cruciales pour l’expression des gènes viraux, la transmission virale et le développement du cancer. La suppression de KDR entraîne la dégradation de Tax et perturbe les voies de signalisation cancérigènes, conduisant à la mort cellulaire. Les cellules qui n’exprimaient pas Tax n’étaient pas sensibles à l’inhibition du KDR et ne mouraient pas. L’équipe a constaté les mêmes résultats lorsqu’elle a inhibé le KDR dans des échantillons de sang provenant de patients atteints de HAM/TSP.

« Nous étudions la protéine Tax depuis longtemps, mais personne n’a trouvé le moyen de la cibler. Nous avons trouvé une route possible en ciblant la kinase hôte KDR », a déclaré Harhaj. “KDR n’est normalement pas exprimé dans les cellules T, mais Tax active son expression et prend en charge sa fonction, lui permettant de se stabiliser et de se protéger contre la dégradation.”

Les résultats suggèrent une cible médicamenteuse potentielle pour le traitement de l’ATLL et du HAM/TSP. Les chercheurs ont déclaré que la réutilisation d’un inhibiteur KDR existant ou le développement d’un nouveau pourrait également potentiellement réduire la réduction. Charge virale du HTLV-1, ce qui peut réduire le risque de maladie.

“Cliniquement, les inhibiteurs de KDR pourraient être très efficaces, soit en traitant des patients malades, soit en les administrant à des personnes ayant une charge virale élevée pour prévenir la maladie”, a déclaré Harhaj.

L’équipe a déclaré qu’elle prévoyait de poursuivre cette ligne de recherche.

Suchitra Mohanty, chercheuse postdoctorale en microbiologie et immunologie au Penn State College of Medicine, était l’auteur principal de l’article. Les autres auteurs de l’article incluent Sujit Suklabaidya, chercheur postdoctoral en microbiologie et immunologie au Penn State College of Medicine ; Jun-ichi Fujisawa, professeur, et Takaharu Ueno, professeur adjoint de l’Université médicale du Kansai à Osaka, au Japon ; Nyater Ngouth et Steven Jacobson de l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux ; et Alfonso Lavorgna, ancien boursier postdoctoral à la Johns Hopkins School of Medicine et actuellement à Millipore-Sigma.

Ce travail a été soutenu par un financement de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses.