Les chercheurs découvrent de nouveaux indices sur la cause des malformations congénitales courantes

Publié cette semaine dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), l’étude fournit la première preuve directe qu’un mécanisme appelé méthylation de l’ADN est nécessaire au développement cranio-facial. La méthylation de l’ADN est un processus par lequel un groupe de molécules est ajouté à l’ADN et modifie l’expression des gènes sans réellement modifier la séquence d’ADN. Elle est également influencée par divers facteurs environnementaux. Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la méthylation de l’ADN altère le développement des lèvres et du palais et provoque ces malformations congénitales chez la souris.

Dirigée par Robert Lipinski, professeur agrégé de biosciences comparées à l’École de médecine vétérinaire de l’UW, la recherche constitue une étape importante vers le développement de stratégies préventives qui réduiront un jour le risque de fentes labiales et palatines, collectivement connues sous le nom de fentes oro-faciales (OFC). connue, pourrait diminuer. tant chez les animaux que chez les humains.

“Nous savions grâce à des recherches antérieures que la génétique et l’environnement interagissent pour provoquer ces types de malformations congénitales, mais notre compréhension de la composante environnementale était loin derrière celle de la génétique”, explique Lipinski. “Contrairement à la génétique, nous ne disposons pas d’un enregistrement permanent de l’environnement prénatal pouvant être étudié rétrospectivement, mais relier les OFC à la méthylation de l’ADN nous aide à nous concentrer sur les influences environnementales particulières qui présentent un risque pour cette espèce de malformations congénitales.”

Les travaux de son équipe ont confirmé le rôle essentiel de la méthylation de l’ADN dans la régulation du développement oro-facial au cours du développement embryonnaire et montrent comment les perturbations de ce processus altèrent la capacité des cellules souches à former le tissu conjonctif de l’os cranio-facial et du cartilage, conduisant aux OFC.

Lipinski et son équipe sont parvenus à ces résultats en manipulant génétiquement la méthylation de l’ADN dans deux groupes différents d’embryons de souris. Les expériences ont produit des résultats apparemment contradictoires : les OFC se sont développés dans un groupe de souris mais pas dans l’autre. Pour comprendre pourquoi il y avait une différence entre les groupes, l’équipe a mené une autre série d’expériences dans lesquelles elle a inhibé la méthylation de l’ADN dans des embryons de souris à différents stades de développement. Le moment de la méthylation de l’ADN était crucial pour la formation des fentes oro-faciales.

Ils ont constaté que l’exposition au jour 10 de la grossesse entraînait des OFC, mais que l’administration du même inhibiteur entraînait un développement oro-facial normal seulement 48 heures plus tard.

Selon Lipinski, il est important d’identifier cette fenêtre étroite de sensibilité gestationnelle, car cela aidera non seulement à affiner la prochaine phase de recherche de son équipe, mais aidera également à façonner les futures initiatives d’éducation du public à mesure que l’on en saura davantage sur les risques environnementaux et comportementaux modifiables. sont des facteurs qui influencent le risque d’OFC chez l’homme. Le 10^Ème Le jour de la grossesse chez les embryons de souris correspond au début de la 5ème semaine^Ème semaine du développement embryonnaire chez l’homme – un stade auquel de nombreuses grossesses ne sont pas encore détectées.

« Nous savons que la méthylation de l’ADN peut être influencée par divers facteurs environnementaux, notamment le stress maternel, le régime alimentaire et l’exposition à des médicaments, des toxines et des polluants environnementaux. Une meilleure compréhension de la manière dont le développement oro-facial est régulé par des mécanismes sensibles à l’environnement pourrait avoir des implications directes sur les stratégies de prévention des malformations congénitales », dit-il. « Cette prochaine phase de recherche de notre équipe se concentre sur l’identification des facteurs spécifiques qui influencent la méthylation de l’ADN au cours du développement orofacial et pourraient donc modifier le risque d’OFC. »

Lipinski et son équipe sont particulièrement bien placés pour poursuivre ce prochain niveau de recherche en raison d’une autre découverte clé de l’étude : un nouveau modèle in vitro développé par l’équipe. Le modèle leur permettra d’examiner rapidement des milliers de facteurs nutritionnels et environnementaux dans une assiette de laboratoire avant de tester l’influence de facteurs spécifiques sur la susceptibilité aux fentes dans des modèles de souris.

Les résultats obtenus sur des modèles cellulaires et animaux aideront les chercheurs à identifier plus rapidement et plus précisément les facteurs susceptibles d’avoir un impact sur le développement humain (ETM1).

Les fentes oro-faciales de la lèvre supérieure et du palais touchent environ 1 nouveau-né sur 700, et les personnes atteintes d’OFC éprouvent des difficultés à s’alimenter lorsqu’elles sont nourrissons, nécessitant de multiples interventions chirurgicales, procédures dentaires et orthophonie pendant l’enfance et l’adolescence. Des études ont montré que les personnes atteintes d’OFC ont des taux de mortalité plus élevés à toutes les étapes de la vie.

Cette étude a été financée par les National Institutes of Health sous les numéros de subvention R03DE027162, R56DE030917, RO1DE032710, U01 DK11807, R01DK099328 et T32ES007015. Un soutien supplémentaire est également venu de la bourse de recherche Hilldale de premier cycle de l’Université du Wisconsin.