Les cellules CAR-T ciblent les cellules vieillissantes et améliorent la santé des souris

Chimérique antigène récepteur (CAR) Cellules T ont changé le traitement du cancer du sang ces dernières années. Et il existe des signes positifs selon lesquels les « médicaments vivants » peuvent être utilisés contre d’autres maladies telles que les maladies auto-immunes.

Aujourd’hui, des recherches en laboratoire menées par le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) et le Cold Spring Harbor Laboratory suggèrent que ces cellules immunitaires modifiées sont également prometteuses pour le traitement de certaines maladies liées à l’âge – ; en particulier ceux provoqués par l’accumulation de cellules sénescentes (cellules qui cessent de se diviser en raison de l’âge ou de dommages).

Non seulement une infusion de cellules CAR-T a été conçue pour cibler les cellules sénescentes capables d’améliorer la fonction métabolique chez les souris plus âgées et les souris prématurément vieillies par un régime riche en graisses, mais une dose unique administrée à de jeunes souris en bonne santé a également contribué à prévenir le déclin métabolique ultérieur. dans la vie, selon les résultats publiés par l’équipe de recherche dans Vieillissement naturel.

Lorsque vous entendez « thérapie cellulaire CAR-T », vous pensez « cancer » – ; et il est logique qu’il ait été développé dans un endroit comme MSK. “Mais ce que nous apprenons, c’est que cette approche consistant à manipuler les cellules immunitaires pour combattre la maladie offre des possibilités beaucoup plus larges.”

Scott Lowe, PhD, auteur principal de l’étude, président du programme de biologie et de génétique du cancer à l’Institut Sloan Kettering de MSK

Le traitement CAR T améliore la fonction métabolique chez la souris

Dans l’étude, des souris plus jeunes ont été nourries avec un régime riche en graisses pendant deux mois, ce qui a conduit à l’obésité et au stress métabolique. Après une perfusion de cellules CAR T expérimentales, les souris avaient un poids corporel inférieur, de meilleurs niveaux de sucre dans le sang à jeun et une meilleure tolérance au glucose et à l’insuline malgré la poursuite d’un régime riche en graisses. Ils avaient également moins de cellules sénescentes dans le pancréas, le foie et les tissus adipeux que les souris d’un groupe témoin. Des résultats similaires ont été observés chez des souris plus âgées dont la fonction métabolique avait diminué en raison du processus naturel de vieillissement.

Les souris plus âgées ayant reçu le traitement ont même mis plus de temps à se fatiguer pendant l’exercice. Et cette approche ne semble pas provoquer d’effets secondaires importants.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si cette approche pourrait également prolonger la durée de vie des souris en plus d’améliorer leur « durée de vie ». c’est-à-dire combien de temps ils restent en bonne santé et indemnes de maladie, notent les scientifiques.

“Nous apprenons toujours de nouvelles choses sur la sénescence au niveau biologique”, explique le Dr. Lion. « Cela prendra du temps, mais nous souhaitons travailler avec des partenaires industriels pour traduire les résultats de laboratoire en essais cliniques. »

Selon le Dr. Lowe, il existe un certain nombre de maladies associées au vieillissement et à l’inflammation chronique qui pourraient potentiellement être soulagées, telles que : B. la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la stéatohépatite non alcoolique (NASH), l’arthrose, le syndrome métabolique et même certaines maladies neurodégénératives.

En plus du Dr. Le laboratoire de Lowe comprenait l’immunologiste Michel Sadelain, MD, PhD, et des membres de son laboratoire comme principaux collaborateurs de recherche. Dr. Sadelain est un pionnier dans le développement de la thérapie cellulaire CAR T, pour laquelle il a récemment reçu le Breakthrough Prize in Life Sciences 2024.

L’étude a été codirigée par Inés Fernández-Maestre, étudiante diplômée du laboratoire du médecin-scientifique MSK Ross Levine, MD, et Corina Amor Vegas, MD, PhD, ancienne étudiante diplômée du Lowe Lab qui la dirige maintenant. son propre laboratoire à Cold Spring Harbor et est l’auteur correspondant de l’article.

Cibler les cellules sénescentes avec CAR T

Image au microscope d’un foie de souris âgé montrant des signes d’inflammation chronique (amas de cellules violet foncé).

Les cellules sénescentes sont des cellules endommagées qui sont entrées dans un mode d’arrêt protecteur dans lequel elles arrêtent de se diviser et envoient activement des signaux « aidez-moi » au système immunitaire. Cela peut avoir certains avantages à court terme, comme la cicatrisation des plaies et la prévention de la division cellulaire incontrôlée qui se produit dans le cancer, mais peut également conduire à une inflammation chronique à mesure que les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge.

En 2020, des chercheurs de MSK ont identifié une molécule à la surface des cellules sénescentes qui était largement absente des autres types de cellules. Cela leur a permis de développer des cellules CAR-T capables de reconnaître et d’attaquer cette molécule spécifique appelée récepteur activateur du plasminogène urokinase (uPAR). L’équipe a testé avec succès cette approche sur plusieurs modèles murins de maladies liées à la sénescence, notamment le cancer et la fibrose hépatique, selon les résultats publiés dans Nature.

La nouvelle recherche va plus loin et montre que les thérapies cellulaires sénolytiques (ciblant la sénescence) peuvent améliorer les symptômes associés au vieillissement.

Les cellules CAR-T ciblant l’uPAR représentent une alternative aux médicaments à petites molécules plus traditionnels actuellement étudiés pour éliminer les cellules sénescentes, note le Dr. Lowe, qui est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

« L’un des défis des médicaments actuels à petites molécules est que beaucoup d’entre eux n’ont pas de mécanisme d’action bien compris en ce qui concerne la sénescence. Et beaucoup d’entre eux sont des médicaments anticancéreux recyclés présentant une toxicité importante.

Ces médicaments doivent également être administrés à plusieurs reprises.

“Cependant, les lymphocytes T ont la capacité de développer une mémoire et de rester dans l’organisme pendant de très longues périodes, ce qui est très différent d’un médicament chimique”, note le Dr. Amor Vegas, qui était également co-premier auteur de l’étude précédente. « Avec les cellules CAR T, vous avez la possibilité d’obtenir ce seul traitement et c’est tout. C’est un grand avantage dans les pathologies chroniques. Pensez aux patients qui ont besoin d’être traités plusieurs fois par jour au lieu de recevoir une perfusion, puis « c’est bon pendant plusieurs années ».

De plus, avec la thérapie cellulaire, il est possible d’incorporer des dispositifs de sécurité pour atténuer les effets secondaires tout en ciblant simultanément plusieurs molécules à la surface cellulaire – ; Cela réduit le risque qu’ils attaquent les cellules saines.

Des défis différents de ceux de l’utilisation des cellules CAR T contre le cancer

Grâce à ces expériences, l’équipe de recherche a pu montrer : les cellules uPAR-positives augmentent avec l’âge et contribuent de manière significative au dysfonctionnement tissulaire lié à l’âge ; Les cellules CAR-T ciblant uPAR peuvent éliminer efficacement les cellules sénescentes chez la souris sans effets secondaires majeurs. et que l’administration du traitement a amélioré la santé métabolique à la fois dans le cadre du vieillissement normal et dans les maladies métaboliques liées à l’alimentation.

Les souris vivent généralement environ deux ans, et la recherche a montré que les cellules CAR T ciblant uPAR persistaient et se développaient chez les souris pendant plus de 15 mois, de l’adolescence à la vieillesse.

“D’une certaine manière, l’utilisation des cellules CAR T pour traiter les maladies liées à l’âge présente des défis différents de ceux de l’utilisation de ces thérapies contre le cancer”, explique le Dr. Lion. « Si seulement quelques cellules cancéreuses survivent au traitement, elles peuvent continuer à se diviser, permettant ainsi à la tumeur de récidiver. Étant donné que les cellules sénescentes ne se divisent pas, éliminant la plupart, mais pas la totalité, les cellules devraient néanmoins apporter des avantages significatifs pour la santé.

Cependant, il existe des exigences de sécurité élevées pour développer des traitements contre des maladies moins mortelles que le cancer.

« Nous continuons à développer de nouvelles stratégies pour concevoir des thérapies cellulaires moins toxiques et plus rentables », explique le Dr. Sadelain. « Ces efforts élargiront sans aucun doute la liste des maladies pouvant être traitées avec les thérapies cellulaires CAR-T dans les années à venir. »