Considérez le cerveau comme une tour de contrôle du trafic aérien qui surveille les opérations cruciales et complexes à « l’aéroport » du corps. Essentielle à la coordination du flux incessant de signaux neurologiques, cette tour est gardée par une formidable couche qui fonctionne comme l’équipe de sécurité de l’aéroport, vérifiant soigneusement tout et tout le monde pour s’assurer qu’aucun intrus indésirable ne perturbe les opérations vitales à l’intérieur.
Si cette sécurité est vitale, elle présente également un inconvénient majeur : parfois, un « mécanicien » – sous la forme de médicaments vitaux utilisés pour traiter les troubles neurologiques – est parfois nécessaire dans la tour de contrôle pour résoudre les problèmes qui surviennent. Cependant, si la sécurité est trop stricte et que même ces agents clés se voient refuser l’accès, les opérations mêmes qu’ils sont censés protéger pourraient être compromises.
Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par Michael Mitchell de l’Université de Pennsylvanie brisent cette barrière de longue date en biologie, connue sous le nom de barrière hémato-encéphalique, en développant une méthode qui équipe ce mécanisme d’une carte d’accès spéciale, pour contourner la sécurité. Leurs résultats, publiés dans la revue Lettres nanointroduire un modèle qui utilise des nanoparticules lipidiques (LNP) pour délivrer de l’ARNm, offrant ainsi un nouvel espoir pour traiter des maladies telles que la maladie d’Alzheimer et les convulsions – un peu comme pour réparer les dysfonctionnements d’une tour de contrôle sans compromettre sa sécurité.
“Notre modèle a pu traverser la barrière hémato-encéphalique mieux que d’autres et nous a aidé à identifier des particules spécifiques à un organe que nous avons ensuite validées dans de futurs modèles”, explique Mitchell, professeur agrégé de bio-ingénierie à la Penn’s School of Engineering and Applied Science et chercheur principal. Auteur à propos de ses études. « Il s’agit d’une preuve de concept passionnante qui fournira sans aucun doute de nouvelles approches pour traiter des maladies telles que les traumatismes crâniens, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d’Alzheimer. »
Cherchez la clé
Pour développer le modèle, Emily Han, titulaire d’un doctorat. candidat et chercheur diplômé de la NSF au Mitchell Lab et auteur principal de l’article, explique que tout a commencé par la recherche de la bonne plateforme de criblage in vitro, en disant : « J’ai effectué des recherches dans la littérature, la plupart des plateformes que j’ai trouvées se limitaient à un plaque normale à 96 puits, un réseau bidimensionnel qui ne peut pas représenter à la fois les parties supérieure et inférieure de la barrière hémato-encéphalique, qui correspondent respectivement au sang et au cerveau.
Han a ensuite examiné les systèmes Transwell à haut débit avec les deux compartiments, mais a constaté qu’ils ne prenaient pas en compte la transfection d’ARNm des cellules, révélant une lacune dans le processus de développement. Cela les a amenés à développer une plateforme permettant de mesurer le transport de l’ARNm du compartiment sanguin vers le cerveau, ainsi que la transfection de différents types de cellules cérébrales, notamment les cellules endothéliales et les neurones.
“J’ai passé des mois à déterminer les conditions optimales pour ce nouveau système in vitro, notamment les conditions de croissance cellulaire et les reporters fluorescents à utiliser”, explique Han. «Une fois que nous étions robustes, nous avons examiné notre bibliothèque LNP et l’avons testée sur des modèles animaux. Voir les cerveaux exprimer des protéines basées sur l’ARNm que nous avons fourni était passionnant et confirmait que nous étions sur la bonne voie.
La plateforme de l’équipe est sur le point de faire progresser considérablement le traitement des maladies neurologiques. Actuellement, il est conçu pour tester une gamme de LNP contenant des peptides, des anticorps et différentes compositions lipidiques ciblant le cerveau. Cependant, il pourrait également administrer d’autres agents thérapeutiques tels que des ARNsi, de l’ADN, des protéines ou des médicaments à petites molécules directement dans le cerveau après administration intraveineuse.
De plus, cette approche ne se limite pas à la barrière hémato-encéphalique, car elle est prometteuse pour explorer des traitements pour les maladies liées à la grossesse en ciblant la barrière hémato-placentaire, et pour les maladies de la rétine affectant la barrière hémato-rétinienne.
Prochaines étapes
L’équipe aimerait utiliser cette plateforme pour tester de nouvelles conceptions et tester leur efficacité sur différents modèles animaux. Ils sont particulièrement intéressés à collaborer avec des collaborateurs sur des modèles animaux avancés de troubles neurologiques.
“Nous travaillons avec des chercheurs de Penn pour développer des modèles de maladies cérébrales”, explique Han. « Nous étudions comment ces LNP affectent les souris atteintes de diverses maladies cérébrales, allant du glioblastome aux lésions cérébrales traumatiques. Nous espérons progresser dans la réparation de la barrière hémato-encéphalique ou dans le ciblage des neurones endommagés à la suite d’une blessure.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (prix DP2 TR002776, subvention n° T90DE030854 et F30HL162465−01A1) ; un prix de carrière Burroughs Wellcome Fund à Scientific Interface ; et la National Science Foundation (prix CBET-2145491 et 1845298).