Le nouveau peptide lipidique IK14004 s’avère prometteur dans le traitement du cancer et la réduction des complications auto-immunes

Une étude récente publiée dans Nature’s Scientific Reports a décrit un peptide lipidique appelé IK14004 qui favorise la croissance des cellules T régulatrices immunosuppressives (Treg), dissocie la production d’interleukine-2 de l’interféron gamma et active simultanément CD8+. Cellules T.

Étude: Un peptide immunomodulateur ayant le potentiel de supprimer la croissance tumorale et l’auto-immunité. Source de l’image : lumière cristalline/Shutterstock.com

arrière-plan

Avec l’avènement de nouvelles immunothérapies, le traitement du cancer a franchi une étape importante. Cependant, il comporte un risque élevé d’auto-immunité aveugle dirigée contre d’autres tissus.

Il a été rapporté que les maladies auto-immunes sont exacerbées par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), bien que ces derniers limitent l’évasion immunitaire des cellules tumorales en raison de l’épuisement des lymphocytes T.

Les ICI favorisent l’auto-immunité en inhibant les points de contrôle immunitaires qui régulent l’épuisement des lymphocytes T, tels que le point de contrôle programmé de la mort cellulaire-1 (PD-1). Par conséquent, les inhibiteurs de PD-1 visent à restaurer les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) CD4+ épuisés à leur phénotype auxiliaire précédent, augmentant ainsi la production d’interféron gamma (IFN-γ).

IL-12

L’IL-2 et l’IL-12 sont des cytokines qui activent les cellules T CD8+ cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles (NK). L’IL-12 est un hétérodimère présent sous deux isoformes, l’IL-12p40 et l’IL-12p70, cette dernière étant moins courante. L’activation se produit via le récepteur IL-12 avec les chaînes IL-12Rβ1 et IL-12Rβ2, qui sont cruciales pour la transduction du signal en aval.

L’IL-12p40 se lie au premier pour supprimer la signalisation médiée par l’IL-12p70, mais le second agit via l’IL-12Rβ2 pour activer le transducteur de signal et l’activateur de la voie de transcription 4 (STAT4), ce qui entraîne une rétroaction positive vers la dernière sous-unité du récepteur. Lorsqu’il est activé par les IFN de type 1, STAT4 induit la production d’IFN-γ dans les cellules NK.

L’IL-12 et les IFN de type 1 sont essentiels au fonctionnement normal des effecteurs des lymphocytes T. L’IL-12 est fabriqué en antigène-présentatrices et induit fortement la production d’IFN-γ par les cellules T et NK, provoquant la transcription de l’IL-12p40.

La réactivité cellulaire à l’IL-12p70 est régulée principalement via la sous-unité IL-12Rβ2. Cette isoforme régule l’inflammation auto-immune mais favorise également la cytotoxicité médiée par les cellules CD8+. Il protège contre l’auto-immunité et le cancer chez les modèles de rats.

Ainsi, l’IL-12p70 induit l’expansion des Treg, tandis que l’autre isoforme la supprime.

IL-2

L’IL-2 provient des cellules CD4+ activées et rajeunit les cellules T épuisées. Avec sa sous-unité de récepteur IL-2Ra/CD25 de haute affinité, l’IL-2 amène les lymphocytes T effecteurs cytolytiques à se différencier des lymphocytes T CD8+ naïfs. Cela indique un phénotype effecteur cytotoxique et augmente significativement l’affinité pour l’IL-2. Cette sous-unité est régulée positivement dans les cellules T par l’activation de l’IL-2 ou du TCR.

L’IL-2 régule positivement les récepteurs de l’IL-12 (IL-2R) sur les cellules NK, favorisant ainsi la signalisation dépendante de l’IL-12. Les cellules NK activées provoquent la lyse tumorale par cytotoxicité cellulaire naturelle et médiée par les anticorps. La signalisation IL-12R conduit également à une expression accrue de NKG2D sur les cellules T NK et CD8+, favorisant ainsi la lyse tumorale.

La présente étude porte sur un nouveau peptide précédemment rapporté par les mêmes chercheurs, IK 14004, qui agit à la manière de l’IL-2, provoquant une expansion des Treg et donc une modulation immunitaire.

IK-14004 provoque également l’activation des lymphocytes T CD8+ avec l’expression de NKG2D, mais empêche en même temps la production d’IL-2, mais pas d’IFN-γ, à partir de ces cellules. L’IFN-γ peut supprimer ou améliorer la croissance tumorale en fonction du microenvironnement tumoral.

Enfin, le peptide augmente la production d’IL-12p70 par les cellules T au lieu de l’IL-12p40. Ces activités contribuent à la régulation des phénomènes auto-immuns.

La présente étude a donc examiné comment IK-14004 a affecté les modèles de rats atteints du cancer du poumon de Lewis (LLC) et les changements dans l’expression des récepteurs des cellules immunitaires.

Qu’a montré l’étude ?

L’étude actuelle a révélé que l’IK-14004, lorsqu’il est utilisé dans LLC, supprime ou réduit la croissance du cancer tout en rajeunissant le sous-ensemble épuisé de cellules T CD4+ dérivé des splénocytes.

Cela a été démontré par des niveaux significativement plus élevés d’IFN-γ et d’IL-2 avec CD25 et le marqueur de surface de prolifération cellulaire Ki67 dans ces cellules après restimulation.

Lorsqu’il est incubé avec des cellules immunitaires saines, ce peptide réduit l’expression de surface des sous-unités α/β du récepteur des lymphocytes T (TCR). Les récepteurs de l’IL-2 et de l’IL-12 étaient régulés positivement dans les cellules T et NK dérivées des splénocytes, mais uniquement dans les cellules T CD4+ plutôt que CD8+.

Les cellules T et NK ont montré un changement dépendant du peptide dans le rapport des chaînes β1/β2 du récepteur de l’IL-12, indépendant du statut d’activation du TCR dans les cellules T CD4+ et CD8+. Il a également augmenté la production d’IL-12p70 par les cellules T.

Le peptide favorise l’expression de l’IFN de type 1 et un phénotype de cellules NK cytotoxiques, comme le démontre l’apparition des récepteurs NKG2D/NKp44. Il active également la voie de signalisation STAT4 dans les cellules T. De plus, l’expression de K562 était régulée positivement sur les cellules T CD8+, indiquant une cytotoxicité accrue de ces cellules.

Quels sont les effets ?

IK-14004 inhibe la progression du cancer et restaure les lymphocytes T CD4+ épuisés, un effet important puisque les lymphocytes T CD4+ et CD8+ sont épuisés dans le modèle de cancer du poumon de rat.

Pour obtenir cet effet, plusieurs facteurs peuvent jouer un rôle, notamment la promotion de la signalisation par l’IL-12 médiée par le TCR CD4+ pour induire l’activation des cellules NK médiée par l’IFN-γ et les peptides.

Cela conduit à une lyse tumorale, comme le suggère l’expression accrue de l’IL-12Rβ2 et l’expression accrue du CD25 dans les cellules NK, cette dernière étant probablement due à la signalisation de l’IL-2.

Étant donné que les Treg absorbent l’IL-12 via l’IL-12Rβ2, une quantité moindre est disponible pour les cellules effectrices Th1 tout en favorisant la modulation immunitaire via les Treg. Cela pourrait aider à supprimer l’auto-immunité liée aux Th1. “Cela met en évidence le rôle important de l’IL-12Rβ2 dans la régulation de la réactivité à l’IL-12.»

“Ce nouveau peptide offre l’opportunité de mieux comprendre la complexité de l’immunothérapie ICI” Ces découvertes pourraient être utilisées pour faire de nouveaux progrès dans le développement d’un peptide immunomodulateur qui réduit les réactions auto-immunes tout en empêchant le développement de l’évasion immunitaire par les cellules tumorales. Des recherches futures sont nécessaires car les modèles de rats ne reflètent pas avec précision l’immunologie humaine.