Le mécanisme derrière l’inconscience induite par le propofol révélé

Il existe de nombreux médicaments que les anesthésiologistes peuvent utiliser pour provoquer une perte de conscience chez les patients. La question exacte de savoir comment ces médicaments provoquent la perte de conscience du cerveau est depuis longtemps une question, mais les neuroscientifiques du MIT ont maintenant répondu à cette question pour un médicament anesthésique couramment utilisé.

En utilisant une nouvelle technique pour analyser l’activité neuronale, les chercheurs ont découvert que le médicament propofol provoque une perte de conscience en perturbant l’équilibre normal entre stabilité et excitabilité dans le cerveau. Le médicament rend l’activité cérébrale de plus en plus instable jusqu’à ce que le cerveau perde connaissance.

Le cerveau doit marcher sur le fil du rasoir entre l’excitabilité et le chaos. Il doit être suffisamment excitable pour que ses neurones s’influencent mutuellement, mais s’il devient trop excitable, il sombre dans le chaos. Le propofol semble perturber les mécanismes qui maintiennent le cerveau dans cette plage de travail étroite.

Earl K. Miller, professeur Picower de neurosciences et membre du Picower Institute for Learning and Memory du MIT

Les nouvelles découvertes qui apparaîtront dans Neuronepourrait aider les chercheurs à développer de meilleurs outils pour surveiller les patients pendant qu’ils subissent une anesthésie générale.

Miller et Ila Fiete, professeur de sciences du cerveau et des sciences cognitives, directeur du K. Lisa Yang Integrative Computational Neuroscience Center (ICoN) et membre du McGovern Institute for Brain Research du MIT, sont les auteurs principaux de la nouvelle étude. Adam Eisen, étudiant diplômé du MIT, et Leo Kozachkov, boursier postdoctoral du MIT, sont les principaux auteurs de l’article.

inconscience

Le propofol est un médicament qui se lie aux récepteurs GABA du cerveau et inhibe les neurones dotés de ces récepteurs. D’autres médicaments anesthésiques agissent sur différents types de récepteurs, et le mécanisme par lequel tous ces médicaments provoquent une perte de conscience n’est pas entièrement compris.

Miller, Fiete et leurs étudiants ont émis l’hypothèse que le propofol et éventuellement d’autres anesthésiques affectent un état cérébral connu sous le nom de « stabilité dynamique ». Dans cet état, les neurones ont une excitabilité suffisante pour répondre à de nouvelles entrées. Cependant, le cerveau est capable de reprendre rapidement le contrôle et d’éviter qu’ils ne soient trop excités.

Des études antérieures sur la manière dont les médicaments anesthésiques affectent cet équilibre ont abouti à des résultats contradictoires : certains ont suggéré que le cerveau devenait trop stable et ne répondait plus pendant l’anesthésie, entraînant une perte de conscience. D’autres ont découvert que le cerveau devient trop excitable, conduisant à un état chaotique conduisant à la perte de conscience.

L’une des raisons de ces résultats contradictoires est qu’il a été difficile de mesurer avec précision la stabilité dynamique du cerveau. Mesurer la stabilité dynamique lors d’une perte de conscience aiderait les chercheurs à déterminer si la perte de conscience est due à un excès ou à un manque de stabilité.

Dans cette étude, les chercheurs ont analysé les enregistrements électriques dans le cerveau d’animaux ayant reçu du propofol pendant une heure tout en perdant progressivement connaissance. Les enregistrements ont été réalisés dans quatre zones du cerveau impliquées dans la vision, le traitement du son, la conscience spatiale et les fonctions exécutives.

Ces enregistrements ne couvraient qu’une infime fraction de l’activité totale du cerveau. Pour éviter cela, les chercheurs ont utilisé une technique appelée « intégration de retard ». Cette technique permet aux chercheurs de caractériser des systèmes dynamiques à partir de mesures limitées en complétant chaque mesure par des mesures préalablement enregistrées.

Grâce à cette méthode, les chercheurs ont pu quantifier la façon dont le cerveau réagit à des entrées sensorielles telles que le bruit ou à des perturbations spontanées de l’activité neuronale.

Dans l’état normal d’éveil, l’activité neuronale augmente après chaque entrée, puis revient à son niveau d’activité de base. Cependant, une fois le propofol commencé, le cerveau a mis plus de temps à revenir à son état de base suite à ces apports et est resté dans un état d’excitation excessive. Cet effet s’est accru jusqu’à ce que les animaux perdent connaissance.

Cela suggère que l’inhibition de l’activité neuronale par le propofol entraîne une instabilité croissante, provoquant une perte de conscience du cerveau, affirment les chercheurs.

Meilleur contrôle de l’anesthésie

Pour voir s’ils pouvaient reproduire cet effet dans un modèle informatique, les chercheurs ont créé un simple réseau neuronal. Lorsqu’ils ont augmenté l’inhibition de certains nœuds du réseau, comme le fait le propofol dans le cerveau, l’activité du réseau a été déstabilisée, semblable à l’activité instable observée par les chercheurs dans le cerveau des animaux ayant reçu du propofol.

«Nous avons examiné un modèle de circuit simple composé de neurones interconnectés et lorsque nous y avons découvert une inhibition, nous avons constaté une déstabilisation. “L’une des choses que nous suggérons est qu’une inhibition croissante peut conduire à une instabilité, entraînant une perte de conscience”, explique Eisen.

Comme l’explique Fiete : « Cet effet paradoxal, où une augmentation de l’inhibition déstabilise le réseau plutôt que de le faire taire ou de le stabiliser, résulte de la désinhibition. Lorsque le propofol augmente la pulsion inhibitrice, cette pulsion inhibe d’autres neurones inhibiteurs, ce qui entraîne une augmentation globale de l’activité cérébrale. »

Les chercheurs soupçonnent que d’autres anesthésiques agissant sur différents types de neurones et de récepteurs pourraient produire le même effet par différents mécanismes – par ex. une possibilité qu’ils explorent maintenant.

Si cela s’avère vrai, cela pourrait aider les chercheurs à développer des moyens de contrôler plus précisément la quantité d’anesthésie ressentie par un patient. Ces systèmes, sur lesquels Miller travaille avec Emery Brown, professeur Edward Hood Taplin de génie médical au MIT, fonctionnent en mesurant la dynamique du cerveau, puis en ajustant le dosage du médicament en temps réel.

“Si vous trouvez des mécanismes communs à différents anesthésiques, vous pouvez les rendre tous plus sûrs en tournant quelques boutons, plutôt que d’avoir à développer des protocoles de sécurité pour tous les différents anesthésiques individuellement”, explique Miller. « Vous ne voulez pas d’un système différent pour chaque anesthésique utilisé en salle d’opération. Vous en voulez un qui puisse tout faire.

Les chercheurs prévoient également d’appliquer leur technique de mesure de la stabilité dynamique à d’autres affections cérébrales, notamment les troubles neuropsychiatriques.

“Cette méthode est très puissante et je pense qu’il sera très intéressant de l’appliquer à différentes affections cérébrales, à différents types d’anesthésiques ainsi qu’à d’autres maladies neuropsychiatriques telles que la dépression et la schizophrénie”, explique Fiete.

La recherche a été financée par l’Office of Naval Research, l’Institut national de la santé mentale, l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux, la Direction de la National Science Foundation pour l’informatique et la science et l’ingénierie de l’information, le Centre Simons pour le cerveau social et le Collaboration Simons avec le Global Brain, la Fondation JPB, le McGovern Institute et le Picower Institute.