Des chercheurs de l’Institut Garvan de recherche médicale ont identifié une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le cancer du pancréas, l’un des cancers les plus mortels avec des options de traitement limitées. Publié dans le magazine Avancées scientifiquesL’étude montre que le blocage de la molécule Nidogen-2 a augmenté l’efficacité de la chimiothérapie et réduit la propagation du cancer chez des modèles murins.

L’équipe a découvert que Nidogen-2 réduit le tissu d’échafaudage dense dans les tumeurs pancréatiques, ce qui constitue un obstacle majeur au traitement et contribue à la résistance bien connue du cancer à la chimiothérapie. “Nos résultats suggèrent que la réduction du Nidogen-2 pourrait améliorer la façon dont nous traitons le cancer du pancréas et conduire à beaucoup moins de métastases, qui sont l’une des principales causes de décès dans le cancer du pancréas”, explique le Dr. Brooke Pereira, co-auteur et co-auteur de l’étude et chargée de recherche principale chez Garvan.

Décomposer les tumeurs pour trouver de nouvelles cibles

Le cancer du pancréas est une maladie agressive avec un taux de survie à cinq ans de seulement 12 %, en grande partie parce qu’il est souvent diagnostiqué à un stade avancé et peut résister aux options de traitement conventionnelles.

Pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, les chercheurs de Garvan ont utilisé une technique innovante appelée décellularisation des tissus, dans laquelle toutes les cellules sont retirées d’un échantillon de tumeur mais leurs composants d’échafaudage, également connus sous le nom de matrice extracellulaire, sont préservés. En comparant les échafaudages de tumeurs de souris qui métastasent à celles qui ne le font pas, ils ont découvert que la molécule Nidogen-2 augmentait dans la matrice de tumeurs plus agressives à mesure que la maladie progressait.

À l’aide de l’édition génétique CRISPR, les chercheurs ont ensuite réduit les niveaux de nidogène-2 dans les tumeurs pancréatiques pour observer ses effets sur la croissance du cancer et la réponse au traitement en temps réel dans des modèles murins. Ils ont utilisé l’imagerie intravitale de pointe au centre ACRF INCITe de Garvan.

« Les résultats ont été impressionnants. Lorsque nous avons réduit le Nidogen-2 dans les tumeurs pancréatiques, nous avons constaté une diminution de la densité matricielle, des tumeurs plus petites et une amélioration de la structure des vaisseaux sanguins », explique le Dr. Pereira. « Les tumeurs avec moins de nidogène-2 avaient des vaisseaux sanguins plus ouverts – ils étaient plus larges et plus uniformément répartis par rapport aux vaisseaux effondrés et chaotiques généralement observés dans le cancer du pancréas. Cela a attiré notre attention car il faut des vaisseaux sanguins fonctionnels pour administrer les médicaments de chimiothérapie afin de pénétrer efficacement dans la tumeur – c’est l’un des plus grands défis dans le traitement du cancer du pancréas. En ciblant Nidogen-2, nous avons pu normaliser les vaisseaux sanguins de la tumeur.

Améliorer la chimiothérapie et réduire les métastases

Lorsque les chercheurs ont administré une chimiothérapie avec des niveaux réduits de nidogen-2 dans leurs modèles, ils ont constaté que le traitement pouvait atteindre plus efficacement la totalité de la tumeur.

La réduction de Nidogen-2 a également conduit à une propagation considérablement réduite des métastases au foie dans les modèles murins et à une survie améliorée par rapport aux témoins.

« Ce double effet consistant à améliorer la chimiothérapie tout en réduisant les métastases est vraiment passionnant. “Cela suggère que cibler Nidogen-2 pourrait constituer une nouvelle approche prometteuse pour le cancer du pancréas”, déclare le professeur agrégé Thomas Cox, co-auteur principal et chef du laboratoire Matrix and Metastasis à Garvan.

Notre nouvelle approche – éliminer toutes les cellules du tissu tumoral pour laisser derrière elle l’échafaudage de la tumeur – nous a permis d’identifier des molécules comme Nidogen-2 qui n’étaient pas auparavant sur notre radar. C’est un moyen puissant de découvrir de nouvelles cibles cliniques dans le microenvironnement tumoral – quelque chose qui a été négligé pendant des décennies, mais nous savons maintenant qu’il joue un rôle essentiel dans la progression du cancer.


Professeur Paul Timpson, co-auteur principal de l’étude et chef du laboratoire d’invasion et de métastases à Garvan

Les chercheurs travaillent actuellement au développement d’approches cliniques pour lutter contre le Nidogène-2, comme le blocage des anticorps qui s’y lient. Ceux-ci pourraient être combinés avec les chimiothérapies existantes afin que les médicaments puissent mieux pénétrer dans la tumeur et tuer les cellules cancéreuses.

Les chercheurs affirment que cette approche pourrait également être combinée à l’immunothérapie à l’avenir pour améliorer encore les résultats. Patients atteints d’un cancer du pancréas. “Les taux de survie au cancer du pancréas ne se sont améliorés que de manière minime depuis des décennies. Nous avons donc besoin de toute urgence de nouvelles tactiques”, déclare le professeur Timpson. « Nous pensons que cibler la structure tumorale avec Nidogen-2 pourrait constituer une étape cruciale dans l’amélioration du traitement de cette maladie agressive. »

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Référence du magazine :

Pereira, BA, et autres. (2024). La protéomique résolue dans le temps identifie Nidogen-2 comme une co-cible du cancer du pancréas qui module la fibrose et la réponse au traitement. Avancées scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.adl1197.



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