Dans une étude récente publiée dans eBioMédecineDes chercheurs des États-Unis d’Amérique ont analysé des données humaines pour étudier le rôle de l’interleukine (IL)-6 et de l’IL-1α dans l’inflammation intra-amniotique stérile (SIAI), une affection associée à l’accouchement prématuré (PTB).
En outre, ils ont examiné l’effet de l’anticorps monoclonal anti-récepteur IL-6 (aIL-6R) dans la prévention des naissances prématurées et des issues néonatales indésirables dans des modèles murins.
Ils ont découvert que l’IL-6 joue un rôle crucial dans le SIAI chez l’homme et que le traitement par aIL-6R pourrait réduire considérablement les naissances prématurées induites par l’IL-1α chez la souris.
Étude: Le blocage de l’IL-6R prévient les naissances prématurées et les issues néonatales indésirables. Crédit photo : Mircea Moira/Shutterstock.com
arrière-plan
La PTB est l’une des principales causes de mortalité infantile dans le monde et est associée à plusieurs séquelles à long terme au début de la vie et à l’âge adulte. Il existe des preuves que l’inflammation intra-amniotique a une relation causale avec le travail et l’accouchement prématurés.
Lorsqu’une telle réaction inflammatoire est souvent déclenchée par une augmentation des « alarmines » en l’absence de microbes, on parle alors de SIAI, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement approuvé.
L’IL-6 est une cytokine qui régule le moment de la naissance et est également utilisée comme marqueur fiable de l’inflammation intra-amniotique, et l’IL-1α est une alarmine associée à la PTB.
Bien que des études d’analyse de cytokines aient montré que le SIAI est en corrélation avec des niveaux accrus d’IL-6 et d’IL-1α dans le liquide amniotique, les mécanismes sous-jacents au SIAI et l’avantage du blocage de la signalisation de l’IL-6 dans la prévention de la PTB restent à élucider.
Cette approche de blocage a déjà été utilisée pour traiter des femmes enceintes atteintes d’autres maladies inflammatoires. Par conséquent, dans la présente étude, les enquêteurs ont évalué la valeur translationnelle de cette approche dans le traitement des patients atteints de SIAI pour prévenir la PTB et ont examiné le rôle de l’IL-1α et de l’IL-6 en tant que médiateurs du SIAI.
À propos de l’étude
Pour examiner l’expression de l’IL-6 dans les membranes chorioamniotiques, les chercheurs ont analysé les données accessibles au public sur le séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) provenant d’échantillons de patients atteints de PTB et de modèles murins de naissance prématurée.
Dans la partie expérimentale de l’étude, les souris femelles gravides ont été divisées au hasard en groupes témoins (n = 6) et tests (n = 6). Des modèles murins d’accouchement prématuré induit par SIAI ont été développés par injection intra-amniotique d’IL-1α guidée par échographie chez des souris C57BL/6.
De même, le lipopolysaccharide (LPS) de E. coli origin a été injecté à des souris pour développer des modèles d’inflammation intra-amniotique induite par des microbes. Six heures après l’injection d’IL-1α ou de LPS, les souris du groupe test ont reçu une injection intrapéritonéale d’aIL-6R.
Les taux de PTB chez les souris maternelles et la mortalité chez les petits ont été mesurés par vidéosurveillance. Les résultats néonatals des chiots ont été mesurés en termes de survie, de poids, de diamètre de la tête bipariétale et de comportement neuromoteur.
La teneur en radicaux libres du cerveau fœtal a été mesurée par imagerie par résonance magnétique assistée par quench (QUEST MRI). Grâce au profilage de l’expression génique, les tissus materno-fœtaux (avant PTB) et les tissus néonatals (au jour 21) ont été récupérés et analysés. Le microbiome intestinal du nouveau-né a été caractérisé à l’aide de Métagénomique Outils et analyses de la communauté bactérienne.
Les concentrations d’IL-6, d’IL-1β et de facteur de nécrose tumorale (TNF) ont été mesurées dans des échantillons de liquide amniotique. Les analyses statistiques comprenaient le test exact de Fisher, le test U de Mann-Whitney, les courbes de survie de Kaplan-Meier, l’analyse en composantes principales et le test de Gehan-Breslow-Wilcoxon.
Résultats et discussion
L’étude montre que différentes cellules s’expriment au sein des membranes chorioamniotiques IL6, et l’expression varie au cours du travail précoce et à terme. Conformément aux résultats précédents, des taux accrus d’IL-1α ont été observés chez les patients atteints de SIAI par rapport aux patients sans cette maladie. L’injection intra-amniotique d’IL-1α chez la souris a induit une PTB et une mortalité néonatale de manière dose-dépendante.
De plus, les effets périnatals indésirables des taux élevés d’IL-1α ont été atténués en bloquant l’IL-6R à l’aide de l’anticorps aIL-6R. Alors que la mortalité néonatale a été réduite de 34 %, la PTB a diminué de 43 %, prolongeant la durée de gestation des souris testées par rapport à celle des souris témoins.
Selon l’étude, le mécanisme sous-jacent à la prévention de la PTB par le blocage de l’IL-6R est l’atténuation potentielle de la voie commune du travail induite par l’IL-1α dans l’utérus, le col de l’utérus et les membranes fœtales.
Notamment, l’injection de LPS a entraîné une augmentation de la mortalité néonatale et de la PTB, mais le traitement par aIL-6R n’a pas modifié ces résultats. Un stress oxydatif a été observé dans le cerveau fœtal chez les souris ayant reçu une injection de LPS, mais pas chez les souris ayant reçu une injection d’IL-1α, ce qui indique la nécessité d’approches thérapeutiques différentes pour l’inflammation intra-amniotique induite par les microbes et les alarmines.
Le traitement par l’aIL-6R s’est également avéré protéger contre le retard de croissance fœtal, ce qui est rendu possible par la capacité de l’aIL-6R à se transmettre de la mère au fœtus. De plus, il a été constaté que le traitement par l’IL-6R rétablissait l’homéostasie du microbiome intestinal néonatal et prévenait les issues néonatales indésirables.
Diplôme
En résumé, l’étude fournit des preuves mécanistiques selon lesquelles les conséquences fœtales et néonatales indésirables associées au SIAI peuvent être évitées en bloquant l’IL-6R grâce à un traitement avec un anticorps.
Les résultats mettent en évidence le rôle essentiel de la signalisation IL-6 dans la PTB associée au SIAI et soulignent la nécessité et l’utilité de réutiliser des médicaments anti-inflammatoires sans danger pour la grossesse pour la prévention du SIAI et de la PTB.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et justifier le bénéfice potentiel du traitement par l’IL-6R en milieu clinique.