Chaque année, plusieurs milliers de femmes meurent en Allemagne d’un cancer de l’ovaire. Dans de nombreux cas, la maladie n’est reconnue que lorsqu’elle est très avancée et que des métastases se sont déjà formées – généralement dans les intestins, l’abdomen ou les ganglions lymphatiques. À un stade aussi avancé, seulement 20 à 30 pour cent des personnes touchées survivent aux cinq années suivantes. «Malheureusement, cette situation n’a pratiquement pas changé au cours des deux dernières décennies», déclare le professeur Klaus Strebhardt, directeur du département de gynécologie moléculaire et d’obstétrique de l’hôpital universitaire de Francfort.
96 pour cent de toutes les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (de haut grade) présentent le même tableau clinique : le gène suppresseur de tumeur p53 est muté et n’est plus fonctionnel. Le gène contient les instructions d’une protéine importante qui détecte normalement les dommages dans le matériel génétique (ADN) de chaque cellule. Il empêche alors ces cellules anormales de se multiplier et active les mécanismes de réparation qui réparent les dégâts. Si cela ne réussit pas, la mort cellulaire se produit. « De cette manière, p53 prévient très efficacement le développement du cancer », explique Strebhardt. “Mais lorsqu’il subit une mutation, ce mécanisme de protection est anéanti.”
Lorsqu’une cellule souhaite produire une protéine particulière, elle crée d’abord une transcription du gène qui contient les instructions correspondantes. De tels transcrits sont appelés ARNm. Chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire, les ARNm p53 sont aussi défectueux que le gène à partir duquel ils sont copiés. “Nous avons produit en laboratoire un ARNm contenant le modèle d’une protéine p53 normale et non mutante”, explique le Dr. Monika Raab du Département de gynécologie moléculaire et d’obstétrique, qui a mené de nombreuses expériences clés de l’étude. « Nous l’avons conditionné dans de petites vésicules lipidiques appelées liposomes, puis nous les avons testées d’abord dans des cultures de diverses lignées de cellules cancéreuses humaines. Les cellules ont utilisé l’ARNm artificiel pour produire la protéine p53 fonctionnelle.
Dans l’étape suivante, les scientifiques ont cultivé des tumeurs ovariennes – des organoïdes – à partir de cellules de patients obtenues par l’équipe dirigée par le professeur Sven Becker, directeur de la clinique des femmes de l’hôpital universitaire de Francfort. Après traitement avec l’ARNm artificiel, les organoïdes ont rétréci et ont commencé à mourir.
Pour vérifier si l’ARNm artificiel est également efficace dans les organismes et peut combattre les métastases dans la cavité abdominale, les chercheurs ont implanté des cellules tumorales ovariennes humaines dans les ovaires de souris et ont injecté aux animaux les liposomes d’ARNm quelque temps plus tard. Le résultat est très convaincant, dit Strebhardt : « Grâce à l’ARNm artificiel, les cellules des animaux traités ont produit de grandes quantités de protéine fonctionnelle p53, ce qui a permis de faire disparaître presque complètement les tumeurs des ovaires et les métastases. »
Le succès de la méthode est dû, entre autres, aux progrès récents de la technologie de l’ARNm : normalement, les transcrits d’ARNm sont très sensibles et sont décomposés par les cellules en quelques minutes. Cependant, cela peut désormais être évité grâce à une modification ciblée des molécules. Cela prolonge considérablement leur durée de vie, jusqu’à deux semaines dans cette étude.
De plus, la composition chimique de l’ARNm artificiel est légèrement différente de celle de son homologue naturel. Cela évite au système immunitaire d’intervenir et de déclencher des réactions inflammatoires après l’injection de la molécule. En 2023, la scientifique hongroise Katalin Karikó et son collègue américain Drew Weissman ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour cette découverte. «Grâce au développement de vaccins à ARNm comme ceux de BioNTech et Moderna, qui ont été utilisés lors de la pandémie de SRAS-CoV-2, nous savons désormais comment rendre les molécules encore plus efficaces», explique Strebhardt.
Strebhardt, Raab et Becker recherchent désormais des partenaires pour la prochaine étape du projet translationnel : des tests sur des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. «La question cruciale est maintenant de savoir si nous pouvons mettre en œuvre le concept et les résultats dans la réalité clinique et aider les patients atteints de cancer avec notre méthode», explique Strebhardt. Les derniers résultats le rendent très optimiste quant au fait que le vent pourrait enfin changer dans le traitement du cancer de l’ovaire. « L’ARNm p53 n’est pas un traitement normal ciblant une vulnérabilité spécifique des cellules cancéreuses. Au lieu de cela, nous réparons un mécanisme naturel que le corps utilise normalement très efficacement pour supprimer le développement du cancer. Il s’agit d’une qualité complètement différente de thérapie contre le cancer.