L’apprentissage automatique découvre des modulateurs immunitaires efficaces pour les vaccins et l’immunothérapie

De petites molécules appelées immunomodulateurs peuvent aider à développer des vaccins plus efficaces et des immunothérapies plus puissantes pour traiter le cancer.

Cependant, il est difficile de trouver les molécules qui déclenchent la bonne réponse immunitaire : le nombre de petites molécules de type médicamenteux est estimé à 10.⁶⁰bien supérieur au nombre d’étoiles de l’univers visible.

Dans le cadre d’une première potentielle dans le domaine du développement de vaccins, l’apprentissage automatique a conduit à la découverte de nouvelles molécules qui améliorent la voie immunitaire, en trouvant une petite molécule particulière qui pourrait surpasser les meilleurs modulateurs immunitaires du marché. Les résultats seront publiés dans la revue Sciences chimiques.

“Nous avons utilisé des méthodes d’intelligence artificielle pour guider la recherche dans un vaste espace chimique”, a déclaré le professeur Aaron Esser-Kahn, co-auteur de l’article, qui a dirigé les expériences. « Nous avons trouvé des molécules aux performances record que personne ne nous aurait proposées. Nous sommes ravis de partager le plan de ce processus.

“L’apprentissage automatique est largement utilisé dans le développement de médicaments, mais il semble qu’il n’ait jamais été utilisé de cette manière pour la découverte d’immunomodulateurs”, a déclaré le professeur Andrew Ferguson, qui a dirigé les efforts d’apprentissage automatique. “C’est un bel exemple de transfert d’outils d’un domaine à un autre.”

Apprentissage automatique pour le criblage de molécules

Les immunomodulateurs agissent en modifiant l’activité de signalisation des voies immunitaires innées du corps. En particulier, la voie de signalisation NF-κB joue un rôle dans l’inflammation et l’activation immunitaire, tandis que la voie de signalisation IRF est essentielle dans la réponse antivirale.

Plus tôt cette année, l’équipe PME a mené un criblage à haut débit qui a examiné 40 000 combinaisons de molécules afin de déterminer si ces voies étaient affectées. Ils ont ensuite testé les principaux candidats et ont découvert que lorsque ces molécules étaient ajoutées aux adjuvants – ; Ingrédients qui renforcent la réponse immunitaire dans les vaccins – ; Les molécules ont augmenté la réponse anticorps et réduit l’inflammation.

Pour trouver des candidats supplémentaires, l’équipe a utilisé ces résultats en combinaison avec une bibliothèque de près de 140 000 petites molécules disponibles dans le commerce pour guider un processus informatique et expérimental itératif.

L’étudiant diplômé Yifeng (Oliver) Tang a utilisé une technique d’apprentissage automatique appelée apprentissage actif, qui combine à la fois l’exploration et l’exploitation, pour guider efficacement le criblage expérimental à travers l’espace moléculaire. Cette approche apprend des données collectées précédemment et trouve des molécules potentiellement puissantes qui peuvent être testées expérimentalement. Dans le même temps, il met en évidence des domaines qui n’ont pas encore été suffisamment étudiés et qui pourraient contenir des candidats intéressants.

Le processus était itératif ; Le modèle a mis en évidence des candidats potentiellement bons ou des domaines dans lesquels plus d’informations étaient nécessaires, et l’équipe a effectué une analyse à haut débit de ces molécules, puis a réinjecté les données dans l’algorithme d’apprentissage actif.

Des molécules qui surpassent les autres

Après quatre cycles – et finalement seulement un échantillonnage d’environ 2 % de la bibliothèque – ; L’équipe a découvert de petites molécules puissantes qui n’avaient jamais été découvertes auparavant. Ces candidats les plus performants ont amélioré l’activité NF-κB de 110 %, augmenté l’activité IRF de 83 % et supprimé l’activité NF-κB de 128 %.

Une molécule a induit une multiplication par trois de la production d’IFN-β lorsqu’elle est administrée avec un agoniste dit STING (stimulateur des gènes de l’interféron). Les agonistes de STING favorisent des réponses immunitaires plus fortes au sein des tumeurs et constituent un traitement prometteur contre le cancer.

Le défi avec STING est qu’il y a une activité immunitaire insuffisante dans la tumeur ou une activité hors cible. La molécule que nous avons trouvée a surpassé de 20 pour cent les meilleures molécules publiées.

Professeur Aaron Esser-Kahn, co-auteur de l’article

Ils ont également trouvé plusieurs « généralistes » – ; Immunomodulateurs capables de modifier les voies de signalisation lorsqu’ils sont administrés avec des agonistes. Ce sont des produits chimiques qui activent les récepteurs cellulaires pour produire une réponse biologique. Ces petites molécules pourraient à terme être utilisées plus largement dans les vaccins.

“Ces généralistes pourraient être efficaces pour tous les vaccins et donc plus faciles à mettre sur le marché”, a déclaré Ferguson. “C’est assez excitant qu’une molécule puisse jouer un rôle complexe.”

Pour mieux comprendre les molécules découvertes grâce à l’apprentissage automatique, l’équipe a également identifié les caractéristiques chimiques communes des molécules qui favorisent les comportements souhaitables. “Cela nous permet de nous concentrer sur des molécules qui possèdent ces propriétés ou de concevoir de manière rationnelle de nouvelles molécules avec ces groupes chimiques”, a déclaré Ferguson.

L’équipe espère poursuivre ce processus pour rechercher davantage de molécules et espère que d’autres acteurs du domaine partageront des ensembles de données pour rendre la recherche encore plus fructueuse. Ils espèrent cribler des molécules pour détecter une activité immunitaire plus spécifique, comme l’activation de cellules T spécifiques, ou trouver une combinaison de molécules qui leur permettront de mieux contrôler la réponse immunitaire.

“En fin de compte, nous voulons trouver des molécules capables de traiter les maladies”, a déclaré Esser-Kahn.

Une équipe de la Pritzker School of Molecular Engineering (PME) de l’Université de Chicago a résolu le problème en utilisant l’apprentissage automatique pour guider un criblage expérimental à haut débit de ce vaste espace de recherche.