Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont montré dans des modèles précliniques que la restauration thérapeutique des niveaux « jeunes » d’une sous-unité spécifique de l’enzyme télomérase peut réduire considérablement les signes et symptômes du vieillissement. Si ces résultats sont confirmés par des études cliniques, ils pourraient avoir des implications thérapeutiques pour des maladies liées à l’âge telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies cardiaques et le cancer.

L’étude publiée aujourd’hui dans cellule, a identifié une petite molécule qui rétablit les niveaux physiologiques de transcriptase inverse de télomérase (TERT), qui sont normalement supprimés avec l’apparition du vieillissement. Le maintien des niveaux de TERT dans des modèles de laboratoire âgés a réduit la sénescence cellulaire et l’inflammation des tissus, favorisé la formation de nouveaux neurones dotés d’une mémoire améliorée et amélioré la fonction neuromusculaire, conduisant à une augmentation de la force et de la coordination.

Les chercheurs montrent que TERT fonctionne non seulement pour allonger les télomères, mais agit également comme un facteur de transcription affectant l’expression de nombreux gènes qui contrôlent la neurogenèse, l’apprentissage et la mémoire, la sénescence cellulaire et l’inflammation.

“La répression épigénétique de TERT joue un rôle important dans le déclin cellulaire observé au début du vieillissement en régulant les gènes impliqués dans l’apprentissage, la mémoire, la performance musculaire et l’inflammation”, a déclaré l’auteur correspondant Ronald DePinho, MD, professeur de biologie du cancer. “En rétablissant pharmacologiquement les niveaux de TERT chez les jeunes, nous avons reprogrammé l’expression de ces gènes, ce qui a permis d’améliorer la cognition et les performances musculaires tout en éliminant les traits associés à de nombreuses maladies liées à l’âge.”

perte de TERT est lié au vieillissement par de multiples mécanismes

Le vieillissement est associé à divers changements épigénétiques qui influencent le déclin fonctionnel et physiologique. L’une des caractéristiques du vieillissement est le raccourcissement progressif des télomères, les structures chromosomiques terminales qui contribuent à maintenir leur stabilité. Les radicaux libres peuvent également altérer et endommager les séquences des télomères.

Lorsque les télomères deviennent extrêmement courts ou altérés, ils déclenchent une réponse continue aux dommages de l’ADN pouvant conduire à la sénescence cellulaire – un phénomène dans lequel les cellules libèrent des facteurs inflammatoires qui provoquent des lésions tissulaires et peuvent conduire au vieillissement et au cancer.

La télomérase est un complexe protéique responsable de la synthèse et de l’élongation des télomères. Cependant, son activité diminue avec le temps en raison du silençage épigénétique. TERTnotamment au début du vieillissement naturel ou dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies liées à l’âge.

Le laboratoire DePinho a déjà montré que la désactivation du TERT gène in vivo conduit à un vieillissement prématuré, qui pourrait être inversé par TERT Réactivation. Les chercheurs ont également observé que certaines cellules, comme les neurones et les cellules cardiaques, étaient rajeunies sans subir la division cellulaire normale nécessaire à la synthèse des télomères.

Leurs observations les ont amenés à émettre l’hypothèse que TERT avait d’autres fonctions au-delà de la synthèse des télomères et que les niveaux globaux de télomérase étaient importants dans le processus de vieillissement. Sur la base de ces résultats, les chercheurs dirigés par DePinho et le premier auteur Hong Seok Shim, Ph.D., ont voulu développer un médicament pour restaurer les niveaux de TERT.

Les petites molécules rétablissent les niveaux de TERT et inversent les signes du vieillissement

Un criblage à haut débit de plus de 650 000 composés a identifié une petite molécule activant le TERT (TAC) qui déréprime épigénétiquement TERT Gène et restaure l’expression physiologique présente dans les jeunes cellules.

Dans des modèles précliniques correspondant à des adultes de plus de 75 ans, six mois de traitement par TAC ont entraîné la formation de nouveaux neurones dans l’hippocampe (centre de la mémoire) et une amélioration des performances aux tests cognitifs. En outre, il y a eu une augmentation des gènes impliqués dans l’apprentissage, la mémoire et la biologie synaptique, ce qui est cohérent avec la capacité de TERT à interagir avec et à contrôler l’activité des complexes de facteurs de transcription qui régulent divers gènes.

Le traitement par TAC a également réduit de manière significative l’inflammation – une augmentation liée à l’âge des marqueurs inflammatoires associés à plusieurs maladies – dans les échantillons de sang et de tissus et a également éliminé les cellules sénescentes grâce à la suppression. p.16 Le gène, un facteur important de sénescence.

Le TAC a amélioré la fonction neuromusculaire, la coordination, la force de préhension et la vitesse dans ces modèles et a inversé la sarcopénie – une condition dans laquelle la masse musculaire, la force et les performances se détériorent naturellement avec l’âge.

De plus, le traitement par TAC dans les lignées cellulaires humaines a augmenté la synthèse des télomères avec une signalisation réduite des dommages à l’ADN au niveau des télomères et a élargi le potentiel de prolifération de ces cellules, démontrant l’activité du TAC dans Ex vivo modèles humains.

« Ces résultats précliniques sont encourageants car le TAC est facilement absorbé par tous les tissus, y compris le système nerveux central. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer correctement sa sécurité et son activité dans les stratégies de traitement à long terme », a déclaré DePinho. « Cependant, notre compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires à l’origine du processus de vieillissement a permis de découvrir des cibles médicamenteuses viables qui nous permettent d’explorer des moyens de cibler les causes d’une variété de maladies chroniques graves liées à l’âge. »

Cette étude a été soutenue par les National Institutes of Health (R01 CA084628, P30 CA016672 et S10 RR029552), la Fondation caritative G. Harold et Leila Y Mathers et le Consortium de neurodégénérescence de la Fondation familiale Belfer. Cette étude est le fruit d’un effort de collaboration avec Peter Schultz et Michael Bollong du Scripps Institute.



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