Une nouvelle recherche présentée à l’ACR Convergence 2023, le congrès annuel de l’American College of Rheumatology, montre que la thérapie cellulaire CAR-T pourrait conduire à une suppression durable de Autoanticorps dans le lupus résistant au traitement tout en maintenant une réponse robuste aux vaccins (Résumé n° 0607).
Le lupus érythémateux systémique (LED, lupus) est une maladie auto-immune complexe caractérisée par la production d’auto-anticorps. acide nucléique L’ADN et les autoantigènes des protéines nucléaires sont associés à des cellules B dysfonctionnelles. Elle touche principalement les femmes et est plus fréquente et plus grave chez les personnes noires, hispaniques ou asiatiques. Le lupus peut entraîner divers problèmes systémiques de gravité variable, notamment des maladies de la peau, des reins, des poumons, des articulations et du cœur, ainsi que des complications pendant la grossesse.
La maladie nécessite souvent un traitement à vie avec des médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, auxquels un nombre important de patients ne répondent pas. Une option théorique pour ces patients est la thérapie cellulaire T par récepteur d’antigène chimérique (CAR), qui a été utilisée avec succès pour traiter les cancers du sang réfractaires en détruisant les cellules malignes.
Nous avons été intrigués par la possibilité qu’une déplétion profonde des cellules B par les cellules CAR T puisse conduire à l’éradication permanente de la maladie auto-immune.
Georg Schett, MD, rhumatologue, hôpital universitaire d’Erlangen, Allemagne
Les cellules CAR T sont créées en supprimant certains globules blancs d’un patient, y compris les cellules T du système immunitaire, et en les modifiant génétiquement en laboratoire pour produire des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR). Les modifications permettent aux cellules T traitées de reconnaître et de détruire les antigènes à la surface des cellules cibles pathogènes après leur réinjection au patient.
Schett et ses collègues ont publié la première étude sur la thérapie CAR-T pour le lupus en 2022. Les cellules CAR T ont été conçues pour cibler le CD19, une protéine présente à la surface des cellules B qui déclenche les poussées de lupus. Après trois mois, les cinq patients de l’étude ont obtenu une rémission sans médicament, qui a duré jusqu’à huit mois en moyenne après la perfusion.
Le but de l’étude de suivi actuelle était de déterminer si la rémission peut être maintenue chez les patients traités avec des cellules CD19 CAR T et si la déplétion des cellules B affecterait l’efficacité des vaccins qui agissent via la réponse des anticorps par les cellules B.
Huit patients ont participé à l’étude, dont une femme asiatique. Aucun n’était noir ou hispanique. Les cellules T du patient ont été modifiées avec le vecteur lentiviral MBCART19. Les vecteurs lentiviraux sont couramment utilisés pour introduire du matériel génétique dans des cellules spécifiques en laboratoire. Entre mars 2021 et juin 2023, chaque patient a reçu une dose unique d’un million de cellules CAR T CD19 par kilogramme de poids corporel.
Les chercheurs ont suivi l’activité de la maladie des patients pendant deux ans. Les autoanticorps ont été mesurés au départ, trois mois après le traitement par cellules CAR T et un à deux ans après la perfusion à l’aide d’un test immunoenzymatique (ELISA). L’ADN anti-double brin a été mesuré une seconde fois par dosage radio-immunologique.
Les chercheurs ont également examiné comment les patients réagissaient aux vaccinations contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, le virus varicelle-zona, Epstein-Barr, le tétanos et le pneumocoque.
En juin 2023, les huit patients étaient en rémission, avaient un score d’activité de la maladie LED (SLEDAI) de zéro et arrêtaient tous les immunosuppresseurs, y compris les glucocorticoïdes. Les auto-anticorps ont disparu après le traitement par cellules CAR T, à l’exception d’un seul anticorps chez un patient, et sont restés négatifs jusqu’au dernier suivi, 12 à 24 mois après le traitement. Cela s’est produit malgré la réapparition de cellules B naïves plusieurs mois après la perfusion, ce qui pourrait avoir joué un rôle dans la solide réponse vaccinale des patients.
« Nous avons été surpris que la maladie ne se soit pas produite malgré la réapparition des cellules B », explique Schett. « Ce résultat est le meilleur auquel on puisse s’attendre, car la présence de cellules B permet des réponses immunitaires contre les infections et les vaccinations, tandis que la maladie, y compris les auto-anticorps associés à la maladie, ne se reproduit pas. »
Schett explique l’apparente contradiction comme suit : « Certains anticorps sont profondément ancrés dans des cellules sanguines à vie longue qui sont CD19-négatives et échappent donc à la thérapie cellulaire CAR T ciblée sur CD19. » Les anticorps vaccinaux tels que le tétanos en sont un exemple classique. D’un autre côté, l’ADN double brin et d’autres anticorps dans le LED semblent être basés sur des plasmablastes CD19 positifs et sont donc détruits par les cellules CD19 CAR T. »
Bien que les résultats de l’étude soient encourageants, la thérapie cellulaire CAR-T présente plusieurs limites sérieuses, notamment des toxicités potentiellement mortelles telles que le syndrome de libération des cytokines (SRC). Tempête de cytokines) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). À cela s’ajoutent les coûts. Aux États-Unis, une seule perfusion de CAR-T coûte entre 375 000 et 425 000 dollars. Ces prix ne tiennent pas compte des coûts associés, qui peuvent être importants. Si la perfusion est administrée à l’hôpital, le séjour à l’hôpital peut coûter autant que la perfusion elle-même.
Selon Schett, la thérapie CAR-T est plus sûre pour le lupus que pour le cancer et entraîne moins de complications associées au SRC. Et il souligne que les coûts du traitement sont élevés, mais dépendent des pays et peuvent être compensés sur plusieurs années sans qu’il soit nécessaire de recourir à des médicaments contre le lupus coûteux. « Le point de basculement dépend ici des médicaments utilisés et du coût du traitement par cellules CAR T ; peut-être que trois à cinq ans sans traitement pourraient suffire.
Il est également important de noter que le CAR-T n’est pas approuvé pour le lupus aux États-Unis.
Néanmoins, Schett pense que le traitement CAR-T est une voie à suivre viable.
« Les premiers patients traités bénéficieront bientôt de 1 000 jours sans maladie ni médicament. « Nous espérons que les réponses dureront et pensons qu’il y a de bonnes chances d’obtenir des réponses durables puisque nous n’avons pas observé de régénération des auto-anticorps associés à la maladie », dit-il.