Dans une complication rare mais grave du cancer, le système immunitaire de l’organisme peut commencer à attaquer le cerveau, provoquant une perte de mémoire rapide et des déficits cognitifs. Ce qui a déclenché cette soudaine guerre civile biologique était largement inconnu. Des chercheurs de l’Université de santé de l’Utah ont découvert que certaines tumeurs peuvent libérer une protéine qui ressemble à un virus, déclenchant une réponse immunitaire incontrôlée pouvant endommager les cellules du cerveau.
Leurs résultats publiés dans cellule le 31 janvier 2024.
Une attaque immunitaire rapide
Jason Shepherd, Ph.D., professeur agrégé de neurobiologie à l’Université de santé de l’Utah et auteur final de l’étude, explique que l’escalade rapide des symptômes – qui peuvent inclure des changements de mémoire et de comportement, une perte de coordination et même des convulsions – est une caractéristique la maladie appelée syndrome neurologique paranéoplasique anti-Ma2. La maladie appartient à un groupe de syndromes neurologiques liés au cancer qui surviennent chez moins d’un patient atteint de cancer sur 10 000. Les symptômes exacts de ces maladies varient, mais tous impliquent des réactions immunitaires rapides contre le système nerveux. « Les symptômes apparaissent rapidement et peuvent être assez débilitants », explique Shepherd.
“Cette recherche fascinante montre comment les cellules tumorales peuvent manipuler leur environnement”, déclare Neli Ulrich, Ph.D., directrice exécutive du Comprehensive Cancer Center du Huntsman Cancer Institute de l’Université de l’Utah et professeur présidentiel Jon M. et Karen Huntsman. de recherche sur le cancer à l’Université “Nous espérons que cette recherche transdisciplinaire innovante aura un impact positif sur la vie des patients atteints de cancer et des personnes présentant des symptômes neurologiques.”
Stacey L. Clardy, M.D., Ph.D., neurologue à l’Université de U Health et co-auteur de l’étude, ajoute : « La plupart des patients présentent ces symptômes neurologiques inhabituels avant même de savoir qu’ils ont un cancer. »
Ces symptômes d’apparition rapide sont le résultat d’une attaque soudaine du système immunitaire contre certaines protéines du cerveau. Les scientifiques savaient que cette poussée d’immunité cible souvent une protéine appelée PNMA2. Mais personne ne savait pourquoi PNMA2 provoquait une réponse immunitaire si forte, laissant les chercheurs incapables de savoir comment la prévenir. “Nous ne comprenons pas ce qui se passe au niveau cellulaire ou moléculaire et qui provoque réellement le syndrome”, explique Clardy, “et comprendre le mécanisme de la maladie est essentiel pour développer de meilleurs traitements.”
Un virus similaire
Pour découvrir comment PNMA2 déclenche une réponse immunitaire, Junjie Xu, chercheur en neurobiologie à l’Université de U Health et auteur principal de l’étude, a examiné la structure de la protéine à l’aide d’une microscopie avancée. Lorsqu’il a vu la première image claire de la protéine, il était « tellement excité », dit Xu. Plusieurs protéines PNMA2 s’étaient spontanément auto-assemblées en complexes à douze côtés présentant une similitude frappante avec les enveloppes protéiques géométriques de certains virus.
L’une des fonctions saines du système immunitaire est d’attaquer les virus, et la structure virale du PNMA2 le rend également particulièrement vulnérable aux attaques, ont découvert les chercheurs. En fait, lors d’expériences sur des souris, le système immunitaire n’a attaqué la protéine PNMA2 que lorsqu’elle était assemblée en complexes pseudo-viraux.
Mauvais endroit, mauvais moment
L’emplacement du PNMA2 dans le corps est également une pièce cruciale du puzzle, ont découvert les scientifiques. “Cette protéine n’est normalement exprimée que dans le cerveau, dans les neurones”, explique Xu, “mais certaines cellules cancéreuses peuvent l’exprimer, ce qui peut déclencher une réponse immunitaire.”
Tant que le PNMA2 reste dans le cerveau, le système immunitaire n’y réagit pas. Mais il est rare qu’une tumeur ailleurs dans le corps commence à produire la protéine PNMA2. Et lorsque le système immunitaire reconnaît la protéine PNMA2 en dehors du cerveau, il réagit comme il le ferait face à n’importe quel envahisseur étranger. Le système immunitaire crée des anticorps qui se lient à la substance inconnue, et ces anticorps dirigent les cellules immunitaires vers l’attaque.
Mais une fois activé, le système immunitaire ne s’attaque pas seulement au PNMA2 produit par le cancer. Il cible également les parties du cerveau qui produisent normalement le PNMA2, notamment les régions impliquées dans la mémoire, l’apprentissage et le mouvement. Le cerveau bénéficie normalement d’une certaine protection contre le système immunitaire, mais le cancer affaiblit cette barrière, rendant le cerveau particulièrement vulnérable à cette attaque immunitaire.
Dans leurs travaux futurs, les chercheurs souhaitent découvrir quel aspect de la réponse immunitaire entraîne un déclin cognitif rapide chez les patients : les anticorps eux-mêmes, les cellules immunitaires qui pénètrent dans le cerveau, ou une combinaison des deux.
Comprendre comment le système immunitaire provoque des symptômes neurologiques pourrait aider les scientifiques à développer des traitements ciblés, explique Shepherd. « Si nous montrons que les anticorps PNMA2 sont à l’origine des symptômes neurologiques, nous pourrions trouver un moyen d’empêcher ces anticorps de pénétrer dans le cerveau ou de les éliminer avec quelque chose pour les traiter… Si nous parvenons à soulager certains de ces symptômes neurologiques. “, ce serait vraiment énorme.”