La recherche préclinique suggère une nouvelle option de traitement prometteuse pour les patients atteints d’un cancer du pancréas

Recherche préclinique publiée dans Journal d’immunothérapie contre le cancer indique une nouvelle option de traitement prometteuse pour les personnes atteintes d’un cancer du pancréas. Des chercheurs du VCU Massey Comprehensive Cancer Center et du VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) suggèrent que l’acide polyinosinique polycytidylique (pIC), lorsqu’il est utilisé sous une forme pouvant être administrée directement dans la cellule tumorale, supprime la croissance tumorale. Induit la mort des cellules cancéreuses et améliore la survie dans les modèles animaux de la forme la plus courante de cancer du pancréas.

Les chercheurs ont également conclu que lorsqu’il est utilisé seul ou en association avec un médicament standard tel que la gemcitabine pIC – ; un ARN double brin qui agit comme un stimulant immunitaire – ; est sûr et non toxique pour les cellules pancréatiques normales, ce qui indique que cette approche a le potentiel d’améliorer la survie des personnes atteintes d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).

La PDAC est l’un des cancers les plus difficiles à traiter efficacement, avec un taux de survie à un an de 24 % et un taux de survie à cinq ans de seulement 9 %. Dans l’article, des chercheurs codirigés par Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., FNAI, titulaire de la chaire Thelma Newmeyer Corman en recherche sur le cancer à Massey et directeur du VIMM, ont montré que la combinaison de traitements améliore considérablement la Survie de souris immunocompétentes atteintes de tumeurs PDAC présentant les caractéristiques du cancer du pancréas humain.

Cette recherche est une extension du travail pionnier réalisé à l’origine par Fisher et ses collègues pour définir des moyens d’améliorer l’activité anticancéreuse du pIC. Des études cliniques antérieures avec pIC ont montré une activation limitée de la réponse immunitaire et aucun effet antitumoral détectable Mélanome ou d’autres types de cancer. Cependant, lorsque le pIC pénètre dans le cytoplasme des cellules tumorales à l’aide de polyéthylèneimine (PEI), un polymère synthétique soluble dans l’eau, il peut pénétrer avec succès dans la cellule et stimuler la mort des cellules tumorales.

Les travaux actuels, co-écrits avec Luni Emdad, MBBS, Ph.D., professeur agrégé au Département de génétique humaine et moléculaire du VCU et membre du VIMM, et d’autres, documentent une réponse profonde chez les animaux atteints de PDAC lorsque la pIC est efficacement administré dans des cellules tumorales à l’aide de PEI.

“Des études de laboratoire et précliniques antérieures ont montré que cette méthode est également efficace dans un certain nombre d’autres cancers, notamment le cancer du sein, le mélanome et le foie”, a déclaré Fisher, qui est également professeur au Département de génétique humaine et moléculaire de l’école VCU. c’est la médecine. « En étudiant ce phénomène chez des souris dont le système immunitaire est intact, nous avons constaté qu’il fonctionnait exceptionnellement bien dans la PDAC, prolongeant la vie de manière étonnante à lui seul, et qu’il était même amélioré lorsqu’il était associé à la gemcitabine. “Cela n’a jamais été observé auparavant en considérant la molécule pIC originale sans l’utilisation du PEI ou d’autres modalités thérapeutiques dans le PDAC.”

L’étude montre également le mécanisme de l’efficacité du pIC et le rôle important du système immunitaire dans cette voie de signalisation. Le pIC active Stat1, une molécule stimulant l’expression des gènes, qui à son tour active les chimiokines – des protéines qui stimulent la migration des cellules immunitaires – pour améliorer la réponse du système immunitaire aux cellules cancéreuses. La réaction convertit les macrophages M2 associés à la tumeur en macrophages M1, transformant ainsi la machinerie moléculaire responsable de la création des cellules cancéreuses en un système qui attaque le cancer.

Parce que les profils de toxicité de la gemcitabine et du pIC sont connus, a déclaré Emdad, les scientifiques peuvent être sûrs que l’approche est sûre pour tester son efficacité dans des essais sur l’homme.

La PDAC est une maladie dévastatrice. Nos données de survie chez ces souris sont si encourageantes que nous nous attendons à ce que l’impact potentiel de notre traitement chez l’homme soit significatif.

Luni Emdad, MBBS, Ph.D., professeur agrégé au Département de génétique humaine et moléculaire du VCU

Une autre découverte prometteuse de l’étude est que le prétraitement des souris avec pIC avant le développement du cancer a ralenti la croissance tumorale d’environ 60 %, ce qui suggère que la molécule a induit un effet protecteur semblable à celui d’un vaccin chez les souris. Selon les chercheurs, il s’agit d’un domaine qui nécessite des études plus approfondies pour explorer les implications possibles pour la prévention du cancer.

Fisher a déclaré que même si les résultats positifs de cette étude sont spécifiquement démontrés dans le cancer du pancréas, l’approche devrait fonctionner dans plusieurs types de cancer et, lorsqu’elle est combinée à des normes de soins spécifiques au cancer, pourrait devenir une thérapie générale. De plus, les données encourageantes des essais de phase I du pIC-PEI (BO-112) en monothérapie ou en association avec l’inhibiteur du point de contrôle immunitaire anti-PD-1 ont démontré qu’il était sûr et gérable chez les patients atteints d’autres cancers solides agressifs PDAC. .

“Le tableau d’ensemble est que cette approche fonctionne et est prête à être appliquée en clinique pour traiter les patients atteints d’un cancer du pancréas”, a déclaré Fisher. « Traduire les découvertes de laboratoire en thérapies efficaces constitue un défi majeur qui, s’il est relevé, représentera l’aboutissement ultime de la recherche médicale fondamentale. Nous pensons qu’il y a peut-être une lumière au bout du tunnel pour les patients PDAC.

Les collaborateurs de cette étude comprennent Praveen Bhoopathi, Ph.D., Amit Kumar, Ph.D., Anjan K. Pradhan, Ph.D., Santanu Maji, Ph.D., Padmanabhan Mannangatti, Ph.D., Jolene J. Windle, Ph.D., Mark A. Subler, Ph.D., Dongyu Zhang, MD, Vignesh Vudatha, MD, Jose G. Trevino, MD, Esha Madan, Ph.D., Azeddine Atfi, Ph.D. , Devanand Sarkar, MBBS, Ph.D., Rajan Gogna, Ph.D. et Swadesh K. Das, Ph.D., de l’École de médecine VCU.

Cette recherche a été soutenue par le Thelma Newmeyer Corman Endowment (PBF), les fonds de développement du VCU Institute of Molecular Medicine (PB, LE, SKD, PBF), le soutien à la recherche de la Division de génétique humaine et moléculaire (PB, LE) et Centre de lutte contre le cancer du National Cancer Support Grant Institute pour le VCU Massey Cancer Center P30 CA16059.