La protéogénomique révèle une nouvelle cible pour vaincre la résistance aux médicaments dans la leucémie myéloïde aiguë

Les médecins disposent de près d’une douzaine de nouveaux médicaments ciblés pour traiter les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM), mais trois patients sur quatre décèdent dans les cinq ans. Certains patients succombent en seulement un mois ou deux, malgré la variété de médicaments utilisés pour traiter cette maladie sanguine agressive dans laquelle les cellules sanguines ne se développent pas correctement.

Une nouvelle étude s’appuie sur un domaine scientifique appelé protéogénomique pour améliorer les perspectives. Dans un article publié le 16 janvier Rapports cellulaires MédecineLes scientifiques rapportent de nouvelles connaissances sur la manière dont la résistance aux médicaments se développe chez certains patients atteints de LMA et sur la manière dont les médecins pourraient un jour arrêter ou ralentir le processus.

La recherche provient d’une équipe de chercheurs du Laboratoire national du nord-ouest du Pacifique du Département de l’énergie et de l’Université de la santé et des sciences de l’Oregon. Depuis près d’une décennie, les chercheurs de l’OHSU et du PNNL ont travaillé ensemble pour combler une lacune critique dans nos connaissances sur l’apparition du cancer et d’autres maladies. À une extrémité du spectre, les gènes de notre corps peuvent être défectueux, provoquant des mutations qui peuvent être nocives, voire mortelles. À l’autre extrémité du spectre se trouve une personne réelle dont la vie en est affectée, voire terminée.

Que se passe-t-il entre les gènes et la santé humaine ?

La réponse : un nombre vertigineux de processus moléculaires complexes que les scientifiques ont du mal à comprendre. L’accent est mis sur les protéines du corps et sur un domaine de recherche appelé protéogénomique.

Trier les données avec l’apprentissage automatique

L’équipe PNNL-OHSU étudie des milliers de protéines susceptibles de jouer un rôle dans la LAM. Les protéines sont les chevaux de bataille moléculaires du corps, transportant les nutriments et autres fournitures entre les cellules, activant ou désactivant les gènes et maintenant des dizaines de processus corporels de base. Même si les gènes ont la gloire, ils ne contribuent pas directement au bon fonctionnement de notre corps. C’est le travail des protéines. Depuis près de 20 ans, l’auteur de l’étude Karin Rodland de l’OHSU, anciennement PNNL, a été une pionnière dans l’étude du rôle des protéines dans la santé et la maladie et a établi un programme pour étudier la LMA avec des collègues de l’OHSU et du PNNL.

Dans la dernière étude, une équipe dirigée par Sara Gosline, data scientist et biologiste informatique au PNNL, a mené une étude approfondie de l’activité des protéines chez 210 patients atteints de LMA. Au total, l’équipe a mesuré le contenu de près d’un demi-million de morceaux de protéines provenant de plus de 9 000 protéines dans des échantillons de sang de patients. L’équipe a combiné ces résultats avec de nombreuses données déjà connues sur la maladie – les gènes et les mutations impliqués, les messagers moléculaires qui indiquent quels gènes sont actifs et les effets de 46 médicaments sur les patients atteints de LMA, ainsi que des informations sur la progression de la maladie. les patients.

En intégrant les mesures des protéines et des gènes, nous avons pu étudier les schémas de réponse aux médicaments chez des centaines de personnes, atteignant un niveau de détail impossible dans les études précédentes. Il s’agit d’un excellent exemple de la manière dont nous pouvons utiliser nos connaissances croissantes en matière de modèles de signalisation protéique et d’apprentissage automatique au profit des patients à l’avenir.

Sara Gosline, data scientist et biologiste informatique au PNNL

Gosline et ses collègues, dont le premier auteur James Pino du PNNL, ont exploité l’intelligence artificielle et utilisé plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique pour comprendre les données.

Vaincre la résistance aux médicaments

Bien que l’étude ait fourni de nombreuses données sur ce qui se passe dans le corps d’un patient atteint de LMA, une découverte s’est dégagée suggérant un moyen possible de contourner ou de retarder la résistance aux médicaments chez certains patients.

L’équipe a montré que le traitement au quizartinib, approuvé l’année dernière pour traiter la LMA, peut modifier la façon dont les cellules cancéreuses réagissent à d’autres médicaments souvent utilisés en association pour traiter les patients.

Plus précisément, l’équipe a noté que si les patients sous quizartinib ne répondent plus au vénétoclax, les médecins peuvent envisager de passer à un autre médicament, le panobinostat. C’est un exemple de la façon dont les informations protéogénomiques pourraient modifier la feuille de route que les médecins utilisent pour déterminer quels médicaments les patients reçoivent à différents stades de la maladie.

“La difficulté est que le cancer évolue constamment”, a déclaré Gosline. « Vous frappez la tumeur avec un médicament et la tumeur change. Cela se produit lorsque les patients développent une résistance aux médicaments et que les médicaments ne fonctionnent plus. Notre étude nous aide à comprendre exactement comment cela se produit et ce qui peut être fait pour y remédier. « Vers quel médicament vaut-il mieux se tourner ?

AML pose un défi particulier, a déclaré l’auteur de l’étude Cristina Tognon de l’OHSU.

« Lorsque vous traitez une tumeur avec un médicament, vous exercez une pression sur les cellules tumorales alors qu’elles tentent de trouver un moyen d’échapper à cette pression et de survivre. C’est un gros problème chez les patients atteints de LMA. Ce qui est encore plus difficile, c’est qu’en AML, « il y a beaucoup de mutations à l’œuvre ; la maladie ne se présente pas sous une seule forme », a déclaré Tognon, professeur de recherche agrégé et directeur scientifique du laboratoire Druker à l’OHSU.

En fin de compte, l’équipe s’est concentrée sur 147 protéines et emplacements moléculaires spécifiques appelés phosphosites, qui jouent un rôle clé dans la détermination des protéines activées et désactivées.

En utilisant uniquement les données sur les protéines, l’équipe a trié les échantillons en quatre groupes différents qui prédisaient l’état des patients. Les patients dont les échantillons ont été classés dans l’un des groupes avaient un meilleur pronostic que les autres et ont survécu bien plus de cinq ans. Les médecins espèrent que ces informations seront éventuellement disponibles en clinique. Cela permettrait à certains patients qui ne nécessitent pas de thérapies agressives entraînant des effets secondaires graves de les éviter, tout en garantissant que les patients présentant le pire pronostic soient traités de la manière la plus agressive possible.

“Il existe un potentiel d’applications cliniques dérivées de ce travail, notamment dans le domaine des diagnostics, tels que les biomarqueurs protéiques pour prédire les réponses aux thérapies, et dans le développement de nouvelles combinaisons de médicaments qui pourraient surpasser celles actuelles”, a déclaré Jeff Tyner de l’OHSU. , professeur de médecine à l’École de médecine de l’OHSU et au Knight Cancer Institute.

Ces travaux sont les plus récents de plus de 200 études ayant examiné l’activité des protéines dans de nombreux types de cancer, notamment les cancers du côlon, du cerveau, de l’endomètre, du cerveau, du sang et des ovaires. Une équipe OHSU-PNNL

ont discuté du rôle émergent des protéines dans le traitement des patients avec la médecine de précision dans un article récent paru dans les Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. De plus en plus de scientifiques utilisent la protéomique – l’étude des protéines – pour combler le fossé entre la génomique (l’étude des gènes) et la phénotype (phénotypes ou traits observables).

PMedIC : une collaboration OHSU-PNNL

Les scientifiques de l’OHSU et du PNNL collaborent sur de nombreux projets. L’OHSU apporte une expertise clinique exceptionnelle en matière de maladies et une vaste expertise de laboratoire et constitue un centre de premier plan pour les nouveaux traitements contre la leucémie. Le PNNL offre une capacité sans précédent à mesurer en détail de minuscules quantités de molécules importantes. Une grande partie de ce travail est réalisée par le biais du Pacific Northwest Biomedical Innovation Co-Laboratory (PMedIC), une collaboration de recherche conjointe entre les deux organisations. Grâce à PMedIC et à d’autres collaborations, les institutions ont fait des découvertes sur plusieurs maladies, notamment la maladie d’Alzheimer, la COVID-19 et le virus Zika.

Parmi les autres écrivains du PNNL figurent Camilo Posso, Michael Nestor, Jamie Moon, Joshua Hansen, Chelsea Hutchinson-Bunch, Marina Gritsenko, Karl Weitz, Jason McDermott, Tao Liu et Paul Piehowski. Parmi les autres auteurs de l’OHSU figurent Sunil Joshi, Kevin Watanabe-Smith, Nicola Long, Brian Druker, Anupriya Agarwal et Elie Traer.

Ce travail a été soutenu par l’Office of Cancer Clinical Proteomics Research du National Cancer Institute (CPTAC U01CA271412), l’ARCS Scholar Foundation, une bourse Paul & Daisy Soros, le National Cancer Institute (F30CA239335, R01 CA229875-01A1) et l’American Cancer Society (RSG -17-187-01-LIB), le National Heart, Lung, and Blood Institute (R01 HL155426-01), le programme de recherche Alex’s Lemonade Stand Foundation/RUNX1 et la Fondation EvansMDS.