Le syndrome d’Angelman est une maladie génétique rare causée par des mutations du matériel génétique hérité du côté maternel. UBE3A Gène et caractérisé par un mauvais contrôle musculaire, des troubles de la parole, de l’épilepsie et une déficience intellectuelle. Bien qu’il n’existe aucun remède à cette maladie, de nouvelles recherches menées à l’École de médecine de l’UNC ouvrent la voie.

Ben Philpot, PhD, professeur distingué Kenan de biologie cellulaire et de physiologie à l’École de médecine de l’UNC et directeur associé du Centre de neurosciences de l’UNC et de son laboratoire ont identifié une petite molécule qui pourrait être administrée en toute sécurité et de manière non invasive et qui est capable d’activer le « commutateur » dormant hérité du père. UBE3A Des copies de gènes dans tout le cerveau, ce qui permettrait un bon fonctionnement des protéines et des cellules, ce qui équivaudrait à une sorte de thérapie génique pour les personnes atteintes du syndrome d’Angelman.

“Il a été démontré que ce composé que nous avons identifié présente une excellente absorption dans le cerveau en développement de modèles animaux”, a déclaré Philpot, un éminent expert du syndrome d’Angelman. « Nous avons encore beaucoup de travail à faire avant de pouvoir commencer un essai clinique, mais cette petite molécule constitue un excellent point de départ pour développer un traitement sûr et efficace du syndrome d’Angelman. »

Mais ces résultats publiés dans Communication naturellereprésentent une étape importante dans le domaine, selon Mark Zylka, professeur distingué WR Kenan Jr. de biologie cellulaire et de physiologie à l’École de médecine de l’UNC et directeur du Centre de neurosciences de l’UNC. Aucun autre composé à petites molécules n’a montré une telle promesse à ce jour. Angelman, a-t-il ajouté.

Contrairement à d’autres maladies monogéniques telles que la mucoviscidose et la drépanocytose, le syndrome d’Angelman possède un profil génétique unique. Les chercheurs ont découvert que les enfants atteints de ces troubles n’ont pas la copie de la maladie héritée du côté de leur mère. UBE3A Gene, tandis que la copie paternelle du UBE3A Le gène reste inactif dans les neurones, comme c’est le cas chez les individus neurotypiques. Typiquement, UBE3A aide à réguler les niveaux de protéines importantes ; L’absence de copie de travail entraîne de graves troubles du développement cérébral.

Pour des raisons qui ne sont pas tout à fait claires, la copie paternelle de UBE3A est normalement « désactivé » dans les neurones du cerveau. Ainsi, si la copie maternelle du UBE3A Si le gène est muté, cela entraîne une perte de la protéine UBE3A dans le cerveau. Philpot et d’autres chercheurs ont émis l’hypothèse que l’activation de la copie paternelle de UBE3A pourrait aider à traiter la maladie.

Hanna Vihma, PhD, chercheuse postdoctorale au laboratoire Philpot et auteur principal de l’étude, et ses collègues ont examiné plus de 2 800 petites molécules d’une bibliothèque chimiogénétique Pfizer pour déterminer si l’on pouvait cibler efficacement les effets paternels. UBE3A dans des modèles murins du syndrome d’Angelman.

Des chercheurs ont génétiquement modifié des cellules nerveuses de souris avec une protéine fluorescente qui brille lorsque le père brille UBE3A Le générateur est allumé. Après avoir traité les neurones avec plus de 2 800 petites molécules pendant 72 heures, les chercheurs ont comparé leurs milliers de cellules traitées avec celles traitées au topotécan, une petite molécule connue qui peut s’activer du côté paternel. UBE3A Cependant, ils manquaient de valeur thérapeutique dans les modèles animaux de la maladie..

(S)-PHA533533, un composé précédemment développé comme agent antitumoral, a amené les neurones à émettre une lueur fluorescente qui rivalisait avec celle induite par le topotécan, ce qui signifie que son effet était suffisamment fort pour s’allumer avec succès de manière paternelle. UBE3A. Les chercheurs ont pu confirmer les mêmes résultats cellules souches pluripotentes induites provient de personnes atteintes du syndrome d’Angelman, ce qui suggère que ce composé a un potentiel clinique.

De plus, les chercheurs ont découvert que (S)-PHA533533 a une excellente biodisponibilité dans le cerveau en développement, ce qui signifie qu’il atteint facilement sa cible et y reste. Ceci est remarquable car les thérapies géniques précédentes pour le syndrome d’Angelman avaient une biodisponibilité plus limitée.

Nous avons précédemment montré que le topotécan, un inhibiteur de la topoisomérase, avait une très faible biodisponibilité dans les modèles murins. Nous avons pu montrer que (S)-PHA533533 a été mieux absorbé et la même petite molécule a pu être traduite en cellules nerveuses d’origine humaine, ce qui constitue une découverte majeure. Cela signifie que ce composé, ou un composé similaire, a un réel potentiel pour traiter les enfants.


Hanna Vihma, PhD, premier auteur

Bien que (S)-PHA533533 est prometteur, mais les chercheurs travaillent toujours à identifier la cible exacte dans les cellules qui produit les effets souhaités du médicament. Philpot et ses collègues doivent également mener d’autres études pour affiner la chimie médicinale du médicament afin de garantir que le composé – ou une autre version de celui-ci – est sûr et efficace pour une utilisation future en milieu clinique.

« Il est peu probable que ce soit exactement le composé que nous apporterions à la clinique », a déclaré Philpot. En collaboration avec les chimistes médicinaux du laboratoire de Jeff Aubé, PhD, le laboratoire Philpot travaille à identifier des molécules similaires présentant des propriétés médicamenteuses et des profils d’innocuité améliorés. “Cependant, cela nous donne un composé avec lequel travailler pour développer un composé encore meilleur qui pourrait être amené en clinique.”

Ce travail a été soutenu par la Angelman Syndrome Foundation, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke, le National Institute of Child Health and Human Development, la Simons Foundation, un accord de recherche sponsorisé entre l’Université de Caroline du Nord et Pfizer (au BDP). . et Pinnacle Hill, LLC, une société de portefeuille de certains fonds gérés par Deerfield Management Company, LP (à BDP).

Source:

Référence du magazine :

Vihma, H., et autres. (2024). Silencieux Ube3a pour un éventuel traitement du syndrome d’Angelman. Communication naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41467-024-49788-8.



Source