Dans un article récent publié sur le medRxiv Sur le serveur Preprint*, les chercheurs ont testé l’hypothèse selon laquelle une altération de la régulation de la cascade du complément pourrait conduire à un Long COVID et que les biomarqueurs de cette dérégulation pourraient prédire la présence et l’issue de la maladie. Ils ont analysé des échantillons de plasma provenant de patients atteints de COVID long et de témoins qui ne souffraient pas de la maladie malgré une précédente infection grave par le SRAS-CoV-2. Leur analyse a révélé des différences significatives dans les parcours complémentaires des cas et des témoins. Ces résultats suggèrent que le test de seulement quatre biomarqueurs cliniquement détectables est suffisant pour prédire le COVID à long terme avec une précision de 78,5 %.
Étude: La dérégulation du complément est une caractéristique prédictive et traitable thérapeutiquement du long COVID. Crédit photo : tilialucida / Shutterstock
*Note importante: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
La COVID longue et la nécessité de diagnostiquer et de prédire la maladie
La pandémie de maladie à coronavirus 19 (COVID-19) reste l’une des pires de l’histoire de l’humanité. Depuis son apparition fin 2019, plus de 771 millions de personnes ont été infectées et près de 7 millions de personnes sont mortes. Une grande partie des plus de 763 millions de survivants ont continué à souffrir longtemps après avoir « récupéré » de la grave maladie respiratoire aiguë. Le syndrome coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) a provoqué une maladie due à des symptômes chroniques.
Le terme générique familier « COVID long » est cliniquement appelé « séquelles post-aiguës du SRAS-CoV-2 » et fait référence à des symptômes persistants de type COVID-19 durant 12 semaines ou plus après la guérison d’une infection aiguë au COVID-19. Les symptômes reflètent généralement ceux observés lors de l’infection et comprennent un émoussement cognitif (« brouillard cérébral »), des douleurs thoraciques, une fatigue intense, une dérégulation sensorielle (principalement auditive et olfactive) et un essoufflement.
Des études ont montré que le COVID à long terme a un impact négatif important sur les routines quotidiennes et la qualité de vie globale des personnes touchées, entraînant des pertes de travail et des pertes socio-économiques à l’échelle nationale. La recherche a montré qu’entre 41 et 45 % de tous les patients atteints du COVID-19 souffrent d’une forme de COVID longue, avec des estimations selon lesquelles plus de 313 millions de patients sont touchés dans le monde. Plus de 40 % des patients déclarent que les symptômes durent deux ans ou plus.
Malheureusement, le Long COVID reste mal compris : le diagnostic de la maladie repose sur les symptômes rapportés par les patients et aucun test de diagnostic clinique n’a été identifié à ce jour. De nombreuses hypothèses ont été proposées pour expliquer les mécanismes du long-COVID, notamment la persistance virale, les troubles de la coagulation et la dérégulation endothéliale et immunitaire. Cependant, les études testant ces hypothèses ne sont toujours pas concluantes.
Des travaux récents sur des patients atteints de COVID à long terme ont identifié une inflammation persistante comme une caractéristique commune des personnes touchées. Une réponse inflammatoire est le point culminant d’une dérégulation du système du complément qui se produit dans de nombreuses maladies (y compris le COVID-19 grave) et est cliniquement identifiée par une protéine C-réactive (CRP) élevée et des cytokines proinflammatoires. Ces résultats suggèrent que la dérégulation du système du complément pourrait jouer un rôle dans la pathogenèse du long COVID et, plus important encore, aider à prédire la maladie chez les patients souffrant actuellement d’une infection aiguë par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont cherché à tester l’hypothèse selon laquelle une inflammation persistante médiée par un long COVID-19 est associée à une augmentation des taux plasmatiques de biomarqueurs du système du complément. Ceci, à son tour, permettrait le développement de tests permettant de prédire le risque de COVID-19 chez les patients présentant des niveaux élevés de CRP et de cytokines clés.
La cohorte de l’étude comprenait des convalescents en bonne santé (n = 79) et des patients COVID à long terme (cas ; n = 166) appariés par âge, origine ethnique, gravité de l’infection, sexe et type de vaccination. Tous les participants ont eu au moins une crise d’infection grave au COVID-19, le statut d’infection étant confirmé par des preuves cliniques moléculaires. Les participants comprenaient des hommes adultes (> 18 ans) et des femmes non enceintes sans diagnostic/médicament alternatif pour la maladie.
La collecte de données comprenait des échantillons de sang conservés avec de l’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) pour l’analyse du plasma. La gravité de la maladie et des symptômes a été auto-déclarée par le patient sur une échelle de 0 à 10, 0 indiquant l’absence de symptômes (pour les témoins) et 10 indiquant les pires symptômes possibles. L’état de santé général a été évalué cliniquement sur une échelle inversée, 0 indiquant une mauvaise santé et 10 une bonne/normale santé. De plus, des mesures démographiques et anthropométriques ont été effectuées par les participants qui se sont auto-déclarés (sur des données démographiques) ou ont collecté des échantillons de sang parallèlement à la collecte de sang.
Des tests immunologiques consistant en des tests immuno-enzymatiques (ELISA) ont été utilisés pour identifier et quantifier les protéines du complément, les régulateurs et les produits d’activation. La méthode ELISA a également été utilisée pour détecter les anticorps contre le RBD, une protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qui joue un rôle déterminant dans la capacité du virus à infecter. Enfin, des tests hémolytiques utilisant des érythrocytes de mouton prétraités avec un antisérum anti-érythrocytes de mouton de lapin ont été utilisés pour mesurer l’activité hémolytique de la voie classique.
Résultats de l’étude
Les résultats de cette étude ont confirmé une dérégulation du complément dans les cas de COVID à long terme par rapport aux témoins. Il est important de noter que les marqueurs de l’activation du complément via les voies classique (C1s-C11NH), terminale (MASP1-C11NH) et alternative (iC3b, Ba) étaient significativement régulés positivement chez les patients atteints de COVID long par rapport aux témoins normaux. En revanche, aucune différence n’a été observée dans la voie lectique. Les échantillons de convalescents présentaient des niveaux élevés d’iC3b et de TCC jusqu’à 21 jours après la cessation de l’infection, ce qui suggère un rôle du COVID-19 dans l’activation du complément, mais ces niveaux ont diminué rapidement par la suite.
Les analyses des composants plasmatiques du complément ont révélé des concentrations élevées de C3, C4, C5 et C9, ce qui suggère que le Long-COVID provoque en réalité une inflammation par régulation positive des réactifs dans la phase positive. De même, C11NH, FD, properdine, clusterine et FH ont été régulés positivement dans les cas par rapport aux témoins.
Plus précisément, neuf des 21 produits complémentaires analysés dans cette étude se sont avérés prédire un COVID à long terme. C11NH était le composant le plus informatif avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,746. Les prédictions les plus précises ont été dérivées d’une combinaison de biomarqueurs Ba, C1q, C11NH, C4, C5, properdin, TCC et FD. Cependant, seuls quatre marqueurs d’activation (Ba, iC3b, C5a et TCC) étaient suffisants pour atteindre une AUC de 0,785. Étant donné que ces marqueurs peuvent être facilement testés en milieu clinique, ces résultats mettent en évidence un nouvel outil pour identifier et prédire les patients atteints de COVID longue qui suivent actuellement un traitement contre le COVID-19.
Conclusions
Dans la présente prépublication, les chercheurs ont vérifié les hypothèses concernant une réponse inflammatoire associée au long COVID qui est due à une dérégulation du système du complément. Ils ont identifié neuf biomarqueurs du système du complément qui pourraient être utilisés pour prédire le long COVID dans les échantillons de plasma de patients actuellement sous traitement contre le COVID-19. Bien que le C11NH se soit révélé avoir la précision prédictive individuelle la plus élevée, il a également été détecté dans des échantillons de plasma provenant de contrôles de convalescence jusqu’à 21 jours après la sortie et ne peut donc pas être utilisé de manière isolée.
Le point culminant de cette étude est l’identification de quatre biomarqueurs critiques du complément – Ba, iC3b, C5a et TCC – qui peuvent prédire le futur COVID à long terme avec une précision de 78,5 %. Étant donné que ces marqueurs d’activation peuvent être facilement mesurés dans la plupart des contextes cliniques, cette étude jette les bases de futurs tests de diagnostic permettant d’identifier les longs COVID. De plus, cette étude donne un aperçu des mécanismes sous-jacents au Long-COVID et pourrait constituer la base de futures interventions thérapeutiques pour traiter les patients souffrant déjà de cette maladie.
*Note importante: medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.