Imaginez un scénario dans lequel un pirate informatique expérimenté doit télécharger un logiciel critique pour mettre à jour un serveur central et empêcher un virus potentiellement mortel de faire des ravages sur un vaste réseau informatique. Armé du code qui sauve des vies, le programmeur doit naviguer sur un territoire dangereux rempli d’ennemis, et le succès dépend de l’obtention rapide d’un véhicule de livraison sécurisé et furtif qui peut placer le pirate informatique exactement là où il doit être.

Dans le contexte de la médecine moderne, l’ARN messager (ARNm) sert de pirate informatique, transportant des instructions génétiques pour produire des protéines spécifiques dans les cellules qui peuvent déclencher des réponses immunitaires souhaitées ou sécréter des éléments cellulaires inadaptés. Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont des véhicules de distribution furtifs qui transportent ces fragiles molécules d’ARNm dans la circulation sanguine jusqu’à leurs cellules cibles, surmontant les défenses de l’organisme pour délivrer leur charge utile de manière sûre et efficace.

Cependant, la synthèse de lipides cationiques – un type de molécules lipidiques chargées positivement qui sont un composant clé des LNP – est souvent un processus long qui implique plusieurs étapes de synthèse chimique et de purification, semblable à la construction d’un véhicule furtif avancé.

Aujourd’hui, Michael Mitchell et une équipe de l’Université de Pennsylvanie ont relevé ce défi avec une nouvelle approche qui utilise une technique de création de bibliothèques de composés connue sous le nom de « chimie du type clic » pour produire des LNP en une seule et simple étape. Leurs résultats, publiés dans la revue Chimie naturellemontrent que cette méthode accélère non seulement le processus de synthèse, mais offre également un moyen d’équiper ces véhicules de livraison d’un « GPS » pour mieux cibler des organes spécifiques tels que le foie, les poumons et la rate, ouvrant potentiellement de nouvelles possibilités de traitement. des maladies qui surviennent dans ces organes.

Nous avons développé ce que l’on appelle un lipide dégradable incorporé à l’amidine (AID), une molécule biodégradable à structure unique. Considérez-le comme un véhicule à ARNm personnalisé facile à construire avec un kit carrosserie qui contrôle le système de navigation. En ajustant sa forme et sa dégradabilité, nous pouvons améliorer en toute sécurité la délivrance de l’ARNm dans les cellules. En ajustant la quantité de lipide AID que nous incorporons dans le LNP, nous pouvons également le diriger vers différents organes du corps, de la même manière que nous programmons différentes cibles dans un GPS.


Michael Mitchell, Université de Pennsylvanie

L’auteur principal Xuexiang Han, ancien chercheur postdoctoral au Mitchell Lab, explique que leur nouvelle approche permet la création rapide de diverses structures lipidiques en seulement une heure, par rapport au processus traditionnel d’une semaine.

« Le résultat est une accélération significative du développement et des tests des lipides AID », dit-il. “Cela nous permettra d’étudier une gamme plus large de compositions lipidiques et leurs effets sur la délivrance d’ARNm.”

Pour réaliser ces assemblages AID-lipides accélérés, les chercheurs ont utilisé une réaction multicomposants en tandem (T-MCR) pour synthétiser les lipides AID, un processus qui combine des composés chimiques – une amine, un thiol et un acrylate – en une seule étape pour une production rapide. de diverses structures lipidiques. L’approche de synthèse en un seul pot réduit considérablement le temps nécessaire à la production de lipides cationiques, ce qui en fait une solution plus efficace et plus évolutive pour l’administration d’ARNm-LNP.

L’équipe de Mitchell a synthétisé 100 lipides AID différents, qui ont ensuite été formulés en LNP. Les LNP résultants ont été testés sur des modèles animaux pour déterminer leur capacité à délivrer de l’ARNm à différents organes, ce qui a montré à l’équipe qu’ils pouvaient cibler des organes spécifiques avec une grande précision.

Une caractéristique clé de ces lipides AID est leur capacité à incorporer des composants dégradables, garantissant ainsi que les LNP sont dégradés en toute sécurité dans l’organisme après la livraison de leur charge utile d’ARNm. Cette biodégradabilité est importante pour minimiser les effets secondaires possibles et garantir que les agents thérapeutiques ne s’accumulent pas dans l’organisme au fil du temps. Les chercheurs ont montré que les LNP AID-lipides peuvent délivrer efficacement des protéines fonctionnelles codant pour l’ARNm, soulignant leur potentiel d’utilisation dans un large éventail d’applications thérapeutiques.

Un autre résultat important a été l’identification d’une structure distincte d’alkylaniline en tête (ou queue) qui s’est avérée particulièrement efficace pour améliorer la délivrance d’ARNm. Cette structure, que l’équipe a appelée « effet de coin », permet aux LNP de pénétrer plus efficacement dans les membranes cellulaires, facilitant ainsi la libération de l’ARNm dans les cellules cibles. L’étude a montré que les LNP présentant cette structure atteignaient des efficacités de transfection plus élevées et des niveaux d’expression protéique plus élevés que les LNP sans cette structure.

Les chercheurs ont également examiné le potentiel des LNP AID-lipides à administrer des vaccins à ARNm ciblant des cellules immunitaires spécifiques et ont montré que ces LNP peuvent transfecter sélectivement antigène-présenter les cellules dans la rate, une étape cruciale dans le déclenchement de réponses immunitaires robustes. « Cette découverte ouvre de nouvelles opportunités pour le développement de vaccins à base d’ARNm capables de cibler et d’activer spécifiquement le système immunitaire, conduisant potentiellement à une immunité plus efficace et plus durable contre diverses maladies », explique Han.

Alors que Mitchell et l’équipe continuent d’affiner leur plateforme, ils se concentrent sur un ciblage encore plus précis, en particulier dans les poumons.

“Nous travaillons maintenant à diriger nos véhicules au-delà de la barrière initiale des vaisseaux sanguins pour pénétrer plus profondément dans le tissu pulmonaire”, explique Mitchell. “C’est un peu comme programmer notre système de livraison pour naviguer à travers des couches de sécurité de plus en plus complexes.”

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Référence du magazine :

Han, X., et coll. (2024). Synthèse rapide et facile de lipides dégradables incorporés à l’amidine pour une délivrance polyvalente d’ARNm in vivo. Chimie naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41557-024-01557-2.



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