L’ostéoporose est une maladie du squelette qui affaiblit les os, les rendant poreux, cassants et sujets à la rupture. Chaque année, 8,9 millions de fractures sont causées par l’ostéoporose, avec une fracture toutes les trois secondes ! La population vieillissante est la plus vulnérable à l’ostéoporose primaire en raison de sa fragilité et nécessite souvent une thérapie et un soutien à long terme. Les progrès en matière de soins de santé et l’augmentation associée du vieillissement de la population mettent à rude épreuve les ressources disponibles et soulignent la nécessité de thérapies efficaces contre l’ostéoporose.

L’induction de la signalisation de l’hormone parathyroïdienne (PTH) à l’aide du peptide tériparatide dérivé de la PTH a démontré de puissants effets favorisant la croissance osseuse chez les patients atteints d’ostéoporose. Ces effets sont médiés par l’ostéogenèse, le processus de formation osseuse qui implique la différenciation et la maturation de cellules formant les os appelées ostéoblastes. Cependant, l’induction de la PTH est également associée à la différenciation des macrophages en ostéoclastes, cellules spécialisées responsables de la résorption osseuse. Bien que le remodelage osseux par les ostéoblastes et les ostéoclastes soit essentiel au maintien de la santé du squelette, la différenciation des ostéoclastes induite par la PTH peut compromettre le traitement. efficacité chez les patients souffrant d’ostéoporose. Cependant, les mécanismes moléculaires précis qui sous-tendent la double action de la signalisation PTH dans le remodelage osseux ne sont pas entièrement compris.

Pour combler cette lacune, le professeur Tadayoshi Hayata et Mme Chisato Sampei de l’Université des sciences de Tokyo, ainsi que leurs collègues, ont mené une série d’expériences pour identifier les gènes cibles médicamentables en aval de la signalisation PTH dans les ostéoblastes. Expliquer les raisons de leur étude, publiée le 20 mai 2024 Journal de physiologie cellulaireL’auteur correspondant, le professeur Hayata, déclare : « Au Japon, on estime que 12,8 millions de personnes, soit une personne sur dix, souffrent d’ostéoporose, ce qui peut affecter considérablement leur qualité de vie. Le tériparatide est classé comme un médicament qui favorise la formation osseuse, mais il favorise également la résorption osseuse, ce qui peut limiter la formation osseuse, mais l’étendue complète de son effet pharmacologique reste inconnue.

Les chercheurs ont traité des cellules d’ostéoblastes de souris en culture et des souris avec du tériparatide. Ils ont ensuite évalué les changements d’expression génique induits par la PTH dans les cellules cultivées et les cellules osseuses isolées des fémurs des animaux traités à l’aide d’une analyse avancée de séquençage d’ARN. Parmi plusieurs gènes régulés positivement, ils ont identifié un nouveau gène induit par la PTH : »Gprc5a‘, qui code pour un récepteur orphelin couplé à la protéine G qui a déjà été exploré comme cible thérapeutique. Cependant, son rôle exact dans la différenciation des ostéoblastes n’était pas encore entièrement compris.

On sait que l’induction de la PTH active les voies de signalisation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et de la protéine kinase C (PKC). Fait intéressant, l’équipe a découvert qu’en plus de l’induction de la PTH, l’activation de l’AMPc et de la PKC conduisait également à une surexpression. Gprc5a, quoique dans une moindre mesure, soulignant l’implication possible d’autres voies moléculaires. En particulier, la régulation positive de Gprc5a a été supprimé dans l’inhibition de la transcription mais est resté inchangé dans la suppression de la synthèse protéique, ce qui suggère que Gprc5a pourrait être transcrit tôt en réponse au signal PTH et servir de gène cible direct.

De plus, les chercheurs ont examiné l’effet de Gprc5a Régulation négative de la prolifération et de la différenciation des ostéoblastes. Il est à noter que même si l’induction de la PTH seule n’a eu aucun effet sur la prolifération cellulaire, Gprc5a Le knockdown a entraîné une augmentation de l’expression des gènes liés au cycle cellulaire et des marqueurs de différenciation des ostéoblastes. Ces résultats suggèrent que Gprc5a supprime la prolifération et la différenciation des ostéoblastes.

En approfondissant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les actions de Gprc5a dans l’ostéogenèse induite par la PTH, les chercheurs ont identifié la kinase 3 de type récepteur d’activine (ALK3) – un récepteur de la voie de signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) – comme partenaire d’interaction de Gprc5a. Conformément à leurs spéculations, la surexpression de Gprc5a a en fait conduit à la suppression de la signalisation BMP via les récepteurs, dont ALK3.

Dans l’ensemble, ces résultats démontrent que Gprc5a – un nouveau gène cible inductible de la PTH – régule négativement la prolifération et la différenciation des ostéoblastes en supprimant partiellement la signalisation des BMP. Gprc5a peut donc être poursuivi comme nouvelle cible thérapeutique dans le développement de traitements contre l’ostéoporose. L’étude met en lumière le processus complexe de remodelage osseux et explique les effets de promotion et de résorption osseuse de la signalisation PTH.

« Notre étude montre que Gprc5a peut agir comme un facteur de rétroaction négatif pour les effets favorisant la formation osseuse du tériparatide. La suppression de la fonction Gprc5a peut donc augmenter l’efficacité du tériparatide chez les patients insensibles. Nous espérons que nos recherches ouvriront la voie à l’avenir vers une meilleure qualité de vie et une longévité saine pour les personnes atteintes d’ostéoporose.», conclut le Pr Hayata.

Nous espérons également que ces découvertes ouvriront la voie au développement de thérapies efficaces susceptibles d’améliorer la vie des personnes atteintes d’ostéoporose.

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Référence du magazine :

Sampei, C., et coll. (2024). Gprc5a est un nouveau gène inductible par l’hormone parathyroïdienne et régule négativement la prolifération et la différenciation des ostéoblastes. Journal de physiologie cellulaire. est ce que je.org/10.1002/jcp.31297.



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