Les scientifiques de l’UC San Francisco (UCSF) et de Northwestern Medicine ont peut-être trouvé un moyen de contourner les limites des cellules T modifiées en empruntant quelques astuces au cancer lui-même.

En étudiant les mutations des cellules T malignes responsables du lymphome, ils ont découvert une mutation qui confère aux cellules T artificielles une puissance extraordinaire. En insérant un gène codant pour cette mutation unique dans des cellules T humaines normales, celles-ci sont devenues plus de 100 fois plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses sans montrer aucun signe de toxicité.

Alors que les immunothérapies actuelles ne fonctionnent que contre les cancers du sang et de la moelle osseuse, les cellules T développées par Northwestern et UCSF ont pu tuer les tumeurs de la peau, des poumons et de l’estomac chez la souris. L’équipe a déjà commencé à tester cette nouvelle approche sur des personnes.

« Nous avons utilisé la feuille de route de la nature pour développer de meilleures thérapies à base de lymphocytes T », a déclaré le Dr. Jaehyuk Choi, professeur agrégé de dermatologie, de biochimie et de génétique moléculaire à la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern. « Le super pouvoir qui rend les cellules cancéreuses si puissantes peut être traduit en thérapies à base de lymphocytes T pour les rendre suffisamment fortes pour éliminer des cancers autrefois incurables. »

« Les mutations qui sous-tendent la résilience et l’adaptabilité des cellules cancéreuses peuvent surcharger les cellules T pour survivre et prospérer dans les conditions difficiles créées par les tumeurs », a déclaré Kole Roybal, professeur agrégé de microbiologie et d’immunologie à l’UCSF et directeur du centre Parker Institute for Cancer. Centre d’immunothérapie de l’UCSF et membre du Gladstone Institute of Genomic Immunology.

L’étude paraît dans Nature 7 février.

Une solution qui reste secrète

Le développement d’immunothérapies efficaces s’est révélé difficile dans la plupart des cancers, car la tumeur crée un environnement conçu pour se maintenir et détourner à son avantage des ressources telles que l’oxygène et les nutriments. Les tumeurs détournent souvent le système immunitaire de l’organisme, l’amenant à défendre le cancer au lieu de l’attaquer.

Cela altère non seulement la capacité des lymphocytes T ordinaires à attaquer les cellules cancéreuses, mais compromet également l’efficacité des lymphocytes T modifiés utilisés en immunothérapie, car ils se fatiguent rapidement face aux défenses de la tumeur.

« Pour que les traitements cellulaires fonctionnent dans ces conditions », a déclaré Roybal, « nous devons donner aux cellules T saines des capacités au-delà de ce qu’elles peuvent obtenir naturellement. »

Les équipes Northwestern et UCSF ont examiné 71 mutations trouvées chez des patients atteints de lymphome à cellules T et ont identifié quelles mutations pourraient améliorer les thérapies à cellules T artificielles dans des modèles de tumeurs de souris. Finalement, ils en ont isolé un qui s’est avéré à la fois efficace et non toxique et l’ont soumis à une série de tests de sécurité rigoureux.

« Nos découvertes permettent aux cellules T de tuer plusieurs types de cancer », a déclaré Choi, membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern. « Cette approche est plus puissante que tout ce que nous avons vu auparavant. » Leurs découvertes pourraient être intégrées au traitement de nombreux types de cancer, ont déclaré les scientifiques.

« Les cellules T ont le potentiel de guérir les personnes lourdement prétraitées et ayant un mauvais pronostic », a déclaré Choi. « Les thérapies cellulaires sont des médicaments vivants car elles vivent et se développent à l’intérieur du patient et peuvent conférer une immunité à long terme contre le cancer. »

En collaboration avec le Parker Institute for Cancer Immunotherapy et Venrock, Roybal et Choi construisent une nouvelle société, Moonlight Bio, pour réaliser le potentiel de leur approche révolutionnaire. Ils développent actuellement une thérapie contre le cancer qu’ils espèrent pouvoir tester sur des humains dans les prochaines années.

« Nous considérons cela comme un point de départ », a déclaré Roybal. « Nous pouvons apprendre tellement de choses de la nature sur la façon dont nous pouvons améliorer ces cellules et les adapter à différents types de maladies. »

La recherche a été soutenue par le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, les subventions du NIH (subventions F30 CA265107, T32 CA009560, 1DP2AI136599-01 et DP2 CA239143), la Cancer Moonshot Grant U54 CA244438, la Mark Foundation for Cancer Research, la Bakewell Foundation et l’UCSF. Centre de lutte contre le cancer familial Helen Comprehensive Diller.

Roybal et Choi sont les inventeurs de brevets liés à ces découvertes et co-fondateurs et actionnaires de Moonlight Bio.



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