Écosystèmes oncofœtaux associés à la récidive et à la réponse immunothérapeutique dans le cancer du foie

Une équipe de cliniciens, de scientifiques et de chercheurs du National Cancer Center Singapore (NCCS), de l’Agence pour la science, la technologie et la recherche (A*STAR), de l’Institut de recherche médicale Harry Perkins et de partenaires de recherche mondiaux ont découvert une relation causale entre le présence d’écosystèmes oncofœtaux (réémergence de programmes/caractères fœtaux contrôlés par la tumeur) dans le cancer primitif du foie-carcinome hépatocellulaire (CHC) ainsi que la récidive du cancer et la réponse à l’immunothérapie. Ces découvertes révolutionnaires, qui ouvrent la voie à l’utilisation des écosystèmes oncofœtaux comme biomarqueurs pour le traitement du CHC, ont été récemment publiées dans Cancer naturel le 2 janvier 2024.

Le cancer du foie est le sixième cancer le plus répandu dans le monde et la quatrième cause de décès par cancer dans le monde. À Singapour, il s’agit de la troisième cause de décès par cancer chez les hommes et de la cinquième cause de décès chez les femmes. Le CHC est généralement diagnostiqué à un stade tardif, lorsque le pronostic est sombre, ce qui démontre qu’il existe un grand besoin clinique d’améliorer la compréhension du CHC afin de mieux traiter la maladie.

Une étude révolutionnaire précédente menée par la même équipe de recherche a révélé que les cellules HCC adoptent un environnement fœtal pour échapper à la surveillance immunitaire et se développer de manière plus agressive. Cela a fourni de nouvelles informations sur les processus qui conduisent au développement du HCC.

Dans son dernier ouvrage publié dans Cancer naturel Cette année, l’équipe s’est appuyée sur sa découverte précédente et s’est concentrée sur la compréhension de l’impact des changements dans l’écosystème oncofœtal, connus sous le nom de reprogrammation oncofœtale, sur le CHC. La reprogrammation oncofœtale amène l’environnement des cellules cancéreuses du foie à imiter certains aspects des cellules du développement fœtal, entraînant ainsi la suppression du système immunitaire de l’organisme. L’équipe a créé un atlas unicellulaire de 251 761 cellules provenant de plus de 80 donneurs de cancer du foie et a utilisé des techniques avancées telles que le séquençage de l’ARN unicellulaire et la transcriptomique spatiale unicellulaire pour les analyser. L’équipe a identifié une cellule appelée fibroblaste associé au cancer POSTN+ qui joue un rôle central dans ce processus.

Une analyse plus approfondie a révélé que la reprogrammation oncofœtale est impliquée dans l’EMT (transition épithéliale-mésenchymateuse, qui rend généralement le cancer plus agressif) et dans la prolifération des cellules tumorales, jouant finalement un rôle dans la récidive précoce et la réponse à l’immunothérapie.

Les cellules oncofœtales sont très adaptables et se comportent comme des cellules embryonnaires. Ils apparaissent dans les tissus entourant les tumeurs et fournissent un « terrain fertile » aux « graines malveillantes ». C’est pourquoi ces cellules subsistent même après l’ablation chirurgicale d’une tumeur et peuvent entraîner la récidive du cancer. En analysant le microenvironnement qui entoure et nourrit la tumeur, nous avons constaté que certains patients présentaient des niveaux élevés de cellules de type fœtal. Leur présence prédit la probabilité d’une récidive.

Ankur Sharma, co-auteur principal de l’étude, professeur, directeur du laboratoire de l’écosystème onco-fœtal de l’Institut de recherche médicale Harry Perkins à Perth, Australie occidentale

« Cette découverte translationnelle, basée sur la recherche fondamentale visant à cartographier le microenvironnement tumoral, nous fournit non seulement un nouveau biomarqueur mais, plus important encore, offre une solution tangible pour un meilleur traitement du CHC – une lueur d’espoir pour les patients et une nouvelle direction pour le l’oncologie future », a déclaré Florent Ginhoux, co-professeur agrégé principal, chercheur principal principal du réseau d’immunologie de Singapour (SIgN) d’A*STAR.

« Nous pouvons désormais lier la découverte de la reprogrammation fœtale de l’écosystème tumoral aux résultats cliniques chez les patients atteints de CHC. Ceci est très important car cela ouvre des opportunités prometteuses pour regrouper les patients atteints d’un CHC à un stade précoce qui sont plus susceptibles de connaître une récidive précoce et une amélioration de leur prise en charge. Cela offre également la possibilité de cibler thérapeutiquement la signature cellulaire dans le microenvironnement tumoral avec une immunothérapie combinée », a déclaré le professeur Pierce Chow, co-auteur principal de l’étude, chirurgien consultant principal à l’hôpital général de Singapour et au NCCS et professeur à la faculté de médecine Duke-NUS.

De plus, l’équipe prévoit de vérifier si les fibroblastes fœtaux associés au cancer POSTN+ se produisent également dans d’autres cancers. Une autre application clinique de cette étude serait le développement d’un biomarqueur indiquant la réponse à l’immunothérapie combinée.

Cette recherche est soutenue par le Conseil national de la recherche médicale du ministère de la Santé de Singapour dans le cadre de sa subvention de collaboration à large fonds ouvert (MOH-001067), du prix de chercheur en recherche translationnelle (TCR/015-NCC/2016) et du Conseil de recherche biomédicale. (BMRC). ) Prix pour la recherche fondamentale inspirée par l’utilisation (UIBR) et la National Research Foundation Singapore dans le cadre de leur recherche senior de la Singapore National Research Foundation (NRF2016NRF-NRFI001-02). Il est également soutenu par la subvention d’idées du Conseil national de la recherche médicale et de la santé (NHMRC) (2021/GNT2010795) et par la subvention pour les chercheurs en début de carrière (EMCR) du Fonds pour l’avenir de la recherche médicale (MRFF) (2022/MRF2016215).