Nos génomes fournissent les instructions nécessaires à une croissance et un développement appropriés. Des millions de commutateurs génomiques appelés activateurs contrôlent l’emplacement et le moment de l’expression des gènes, ce qui garantit que les bonnes protéines sont produites dans les bonnes cellules au bon moment tout au long de notre vie. Une nouvelle recherche du laboratoire d’Emma Farley, professeure adjointe à l’Université de Californie à San Diego, montre comment nous pouvons désormais prédire quels changements de paires de bases individuelles dans l’ADN de notre génome modifieront ces instructions et perturberont le développement, conduisant à des chiffres supplémentaires et cœurs .
Nous disposons désormais de séquences génomiques provenant de plus d’un demi-million de personnes, et ce nombre ne cesse d’augmenter. Ces génomes détiennent la clé de la façon dont chacun de nous devient et la promesse d’une médecine de précision adaptée à la constitution génétique de chaque individu. Pourtant, nous ne pouvons pas utiliser ces ensembles de données à leur plein potentiel parce que nous ne comprenons pas un aspect crucial du génome : les activateurs, qui agissent comme des commutateurs, contrôlant quand et où nos gènes sont exprimés sous forme de protéines. La plupart des variantes ou mutations génétiques responsables de maladies résident dans ces amplificateurs. Un défi majeur consistait à déterminer quels changements de séquence au sein des activateurs sont significatifs et lesquels ne le sont pas. Jusqu’à présent, identifier de telles variantes d’amplificateurs causals revient à chercher une aiguille dans une botte de foin.
Parution dans le magazine Nature, le laboratoire Farley a relevé ce défi en obtenant la capacité de prédire quels changements apportés aux amplificateurs entraîneraient des changements dans l’expression des gènes sur des milliers d’amplificateurs et de types de cellules. Cette capacité à prédire les variantes causales des activateurs repose sur une compréhension approfondie du fonctionnement des activateurs. Les chercheurs ont montré que les activateurs activent l’expression des gènes par des protéines de liaison très faible appelées facteurs de transcription. Le respect de cette règle garantit que les activateurs activent l’expression des gènes et donc la production de protéines dans la bonne mesure, au bon endroit et au bon moment. Le laboratoire Farley a découvert que des lettres individuelles modifient notre génome renforcer L’interaction d’un activateur avec un facteur de transcription amène les activateurs à activer l’expression génique de manière inappropriée et à produire des protéines au mauvais niveau, au mauvais moment et/ou au mauvais endroit. Par conséquent, ces changements d’une seule lettre dans l’ADN activateur de notre génome ont des effets considérables sur les instructions génétiques, entraînant des doigts supplémentaires chez les souris et les humains.
Le laboratoire Farley a identifié trois familles humaines dans lesquelles de telles mutations provoquent des doigts supplémentaires et a pu prédire quelles mutations entraîneraient encore plus de doigts et des anomalies plus graves des membres. Leur capacité à prédire quelles variantes d’amplificateurs modifieront les instructions génomiques ne se limite pas aux membres et peut être généralisée à des milliers d’amplificateurs de types et d’espèces cellulaires. Dans une étude complémentaire publiée dans Cellule de développementLe laboratoire Farley a montré que chez les animaux marins appelés ascidies, les changements d’une seule lettre qui renforcent les amplificateurs cardiaques conduisaient au développement d’un deuxième cœur battant.
L’identification de variantes amélioratrices qui modifient les instructions de développement codées dans un génome est essentielle pour libérer tout le potentiel des données génomiques afin d’améliorer la santé humaine et d’atteindre les objectifs de la médecine de précision. Sur des milliers d’amplificateurs, le laboratoire Farley a découvert que la recherche de changements de paires de bases d’ADN qui rendent les amplificateurs plus forts permettait de multiplier (jusqu’à) par sept leur capacité à trouver des variantes d’amplificateurs causals.
“Notre étude met en évidence une vulnérabilité clé de nos génomes : les modifications d’une seule paire de bases qui rendent les facteurs de transcription plus liés à un amplificateur peuvent entraîner des défauts de développement”, a déclaré Farley, membre du corps professoral des départements de médecine (École de médecine) et de biologie moléculaire. (Faculté des Sciences Biologiques). “L’utilisation de ces connaissances nous permettra de mieux prédire quelles variantes activatrices sont à l’origine de la maladie afin de réaliser tout le potentiel de notre génome pour une meilleure santé humaine.”
Farley est le récipiendaire du New Innovator Award et du National Science Foundation CAREER Award, qui ont financé ce travail. Pour le Nature Les premiers auteurs de ces travaux sont deux étudiants diplômés de l’UC San Diego, Fabian Lim (sciences biologiques) et Joe Solvason (bioinformatique et biologie des systèmes), ainsi que la chercheuse postdoctorale Geneviève Ryan. Ils ont été assistés par des membres du laboratoire Farley : Sophia Le, Granton Jindal, Paige Steffen et Simran Jandu.
Le Cellule de développement L’article a été rédigé par le postdoc Granton Jindal, les étudiants diplômés Alexis Bantle (sciences biologiques) et Joe Solvason (bioinformatique et biologie des systèmes), Jessica Grudzien, Agnieszka D’Antonio-Chronowska, Fabian Lim, Sophia Le, Benjamin Song, Michelle Ragsac et Adam. Klie, Reid Larsen, Kelly Frazer et Emma Farley.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (DP2HG010013, T32HL007444, T32GM127235, T32GM133351, T32GM008666 et U01HL107442), la National Science Foundation (2239957, CMMI1728497), l’American Heart Association (18POST34030077) et l’UC San Diego Chancell ou financé. s Research Excellence Scholars Program et California Institute for Regenerative Medicine (CIRM GC1R-06673-B).