Pendant des siècles, les médecins ont utilisé leurs mains comme outils de diagnostic importants : ils exploraient les articulations et palpaient l’abdomen pour évaluer l’état de santé d’un patient. Le cancer apparaît souvent sous la forme d’une grosseur ou d’une raideur inhabituelle dans un tissu ou un organe normalement élastique.

Plus récemment, le lien entre raideur et cancer a été documenté par des études biophysiques et des essais cliniques, en particulier dans le cancer du foie et du sein. Par exemple, la raideur est une caractéristique clé de la cirrhose du foie, qui peut conduire au cancer du foie.

Des chercheurs de l’Université de Stanford ont montré qu’une autre propriété biophysique connue sous le nom de viscoélasticité (pensez à la façon dont l’étirement d’une boule de Silly Putty ou d’un morceau de pâte à pain rencontre d’abord une résistance puis se relâche) même le cancer du foie est encore plus étroitement lié à la raideur, en particulier chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

La distinction est importante car les personnes atteintes de diabète de type 2 sont deux à trois fois plus susceptibles de développer un cancer du foie que les personnes non diabétiques, ce qui survient souvent en l’absence de cirrhose du foie. Les taux de cancer du foie augmentent en partie parce que la prévalence du diabète augmente dans le monde entier, en particulier dans les communautés marginalisées où il existe peu de possibilités de manger sainement et de faire de l’exercice régulièrement.

« C’est la première fois que le dogme de la rigidité matricielle en tant que principal prédicteur du cancer du foie est remis en question », a déclaré le professeur de gastroentérologie et d’hépatologie Natalie Torok, MD. « Les directives actuelles recommandent un dépistage systématique du cancer du foie uniquement chez les personnes atteintes de cirrhose. En conséquence, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 ne sont pas du tout dépistées. Ces nouvelles découvertes ont des implications significatives non seulement pour le cancer du foie, mais également pour d’autres cancers pour lesquels le diabète est considéré comme un facteur de risque, notamment le cancer du sein.

Torok est l’auteur principal de l’étude, publiée en ligne le 31 janvier. Nature. Le chercheur postdoctoral Weiguo Fan, PhD, est l’auteur principal.

Torok et ses collègues ont travaillé avec des chercheurs du laboratoire du professeur agrégé de génie mécanique Ovijit Chaudhuri, PhD, pour étudier le rôle de la viscoélasticité dans le cancer du foie dans des échantillons de patients, des modèles animaux et des cellules cultivées en laboratoire dans un laboratoire de type Jell-O. échafaudage tissulaire appelé Hydrogel.

« Cette étude est la première sur le rôle de la viscoélasticité dans le cancer, avec des données allant des modèles humains et murins aux études de culture 3D in vitro et aux simulations informatiques », a déclaré Chaudhuri. « Cela démontre définitivement le rôle de la viscoélasticité dans la progression du cancer du foie. »

L’étude a été soutenue par le programme de recherche translationnelle SPARK et l’accélérateur de médicaments innovants de Stanford Medicine. Il s’agit de programmes complémentaires destinés à optimiser le cheminement des découvertes prometteuses des laboratoires universitaires vers des applications cliniques au bénéfice des patients.

Test de rigidité

La raideur du foie est mesurée de manière non invasive à l’aide de techniques d’imagerie appelées élastographie transitoire ou élastographie IRM, qui consistent à placer un coussin vibrant sur l’abdomen. Les vibrations sont transmises à l’organe par la sonde d’imagerie ; L’onde vibratoire qui traverse un milieu rigide est différente de l’onde vibratoire qui traverse quelque chose de plus malléable. Les personnes présentant une raideur hépatique dépassant un certain seuil reçoivent un diagnostic de cirrhose du foie ; Les directives actuelles recommandent qu’ils subissent un dépistage du cancer du foie tous les six mois avec une échographie abdominale et des analyses de sang.

Les mesures telles que la rigidité proviennent de ce que l’on appelle la matrice extracellulaire – l’espace entre et autour des cellules d’un organe qui regorge de protéines, de sucres et de minéraux.

« Nos organes ne sont pas de simples amas de cellules », a déclaré Chaudhuri. « Les cellules existent dans un cadre appelé matrice extracellulaire, qui leur apporte un soutien physique mais influence également leur maturation, leur spécialisation et leur fonction. »

À l’instar d’un professeur d’école primaire, la matrice fournit un cadre physique qui soutient et organise les cellules, les calme et les canalise pour créer harmonieusement un tissu fonctionnel. Lorsque la matrice est perturbée, tout cancer malin ou lésions précancéreuses se perd plus facilement et se propage à des endroits où ils ne devraient pas se trouver ; partager de manière incontrôlable ; ou se transformer en d’autres versions plus dangereuses d’eux-mêmes.

Les personnes atteintes de diabète présentent des niveaux élevés de produits finaux de glycation avancée (AGE). Les AGE surviennent lorsque les niveaux de sucre dans le sang deviennent mal contrôlés et que des quantités accrues de molécules de sucre, appelées glucose, commencent à s’accumuler sur les protéines voisines, notamment le collagène – un composant structurel important de la matrice extracellulaire. (Les AGE se trouvent également dans les aliments riches en protéines ou en graisses, ou dans les aliments cuits à feu vif, comme la friture ou les grillades.)

Les chercheurs ont découvert que les échantillons de foie de personnes atteintes de diabète de type 2 présentaient des taux d’AGE plus élevés et étaient plus viscoélastiques – mais pas plus rigides – que les échantillons de foie de personnes sans diabète de type 2. Un examen plus approfondi des souris de laboratoire a montré que les animaux nourris avec un régime riche en AGE avaient des fibres de collagène plus courtes et moins interconnectées dans la matrice extracellulaire du foie que les animaux nourris avec un régime standard.

Ensuite, les chercheurs ont examiné le comportement des cellules lorsqu’elles étaient cultivées en laboratoire dans un gel tridimensionnel pour imiter la structure de la matrice hépatique. En expérimentant avec des cellules situées à l’extérieur du corps, ils ont pu évaluer les effets de divers changements sur leur croissance et leur comportement.

« Dans nos hydrogels techniques, nous pouvons régler une propriété biophysique à la fois, comme la viscoélasticité ou la rigidité, pour comprendre comment chaque propriété affecte les cellules », a déclaré Chaudhuri. « Nous avons vu qu’un changement de viscoélasticité à lui seul suffisait à déclencher un comportement plus invasif dans les cellules. »

Plus précisément, les chercheurs ont découvert qu’une matrice plus viscoélastique favorise les changements dans la forme des cellules hépatiques et permet la formation de saillies invasives sur leurs membranes qui les aident à surmonter les barrières naturelles conçues pour maintenir les cellules à leur place.

Changement de paradigme

Enfin, Torok et ses collègues sont allés plus loin et ont analysé une gamme de signaux cellulaires qui favorisent la progression du cancer du foie dans des conditions viscoélastiques, notamment une protéine associée au cancer appelée YAP.

« C’est la première fois qu’il est démontré que des changements dans la structure du collagène favorisent la viscoélasticité et la progression du cancer du foie indépendamment de la rigidité », a déclaré Torok. « Il s’agit d’un changement de paradigme complet qui pourrait expliquer le risque plus élevé de cancer du foie chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et pourrait aider à sélectionner les personnes qui devraient subir un dépistage régulier du cancer du foie. »

Heureusement, la viscoélasticité ainsi que la rigidité peuvent être évaluées de manière non invasive par élastographie IRM en modifiant certains paramètres de fréquence et de mesure des vibrations. Torok prévoit de lancer un essai clinique pour étudier plus en détail la viscoélasticité, le diabète de type 2 et la progression du cancer du foie.

« L’une des questions les plus importantes en médecine aujourd’hui est de savoir pourquoi les personnes atteintes de diabète et de stéatose hépatique sont si sensibles au cancer du foie et comment nous pouvons le combattre », a déclaré Torok. « Nos recherches suggèrent que beaucoup plus de personnes, en particulier celles atteintes de diabète, devraient subir un test de dépistage du cancer. Si nous faisions cela, nous pourrions peut-être agir plus tôt et sauver des vies. »

Chercheurs de l’Université Purdue ; l’Université Tsinghua de Pékin ; l’Université de Pittsburgh ; l’Université de Californie, Davis ; Collège de médecine Albert Einstein ; l’Université Keio de Yokohama ; et l’Université de Pennsylvanie ont contribué aux travaux.

L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01DK083283, RO1CA277710, 1RO1AG060726, R37 CA214136, 1R01CA251155, 1R01CA204586 et 1R01GM126256) et par un Stanford SPARK Award.



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