Dans une étude récemment publiée dans Journal international de l’obésitéles chercheurs ont discuté du pipeline de pharmacothérapies anti-obésité.
L’obésité est une maladie chronique qui touche environ 650 millions de personnes dans le monde. Il augmente le risque de diverses complications métaboliques, notamment les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 (DT2). Les interventions liées au mode de vie sont au cœur du traitement de l’obésité. Néanmoins, la perte de poids (WL) moyenne est ≤ 10 %, même avec les procédures les plus intensives.
De plus, le maintien du poids est un défi car la prise de poids se produit avec le temps. Bien qu’une WL de 5 % à 10 % soit cliniquement bénéfique, une WL plus élevée est nécessaire pour améliorer les complications de l’obésité ou obtenir une rémission. De plus, la chirurgie bariatrique peut fournir jusqu’à 30 % de perte de poids et un maintien du poids à plus long terme ; Pourtant, les gens peuvent ne pas choisir la chirurgie bariatrique en raison des risques postopératoires perçus.
La compréhension du rôle des hormones entéropancréatiques a conduit au développement d’agonistes des récepteurs (AR) du peptide de type glucagon (GLP)-1 pour le traitement de l’obésité et du diabète de type 2. Le sémaglutide est le dernier AR GLP-1 approuvé pour le traitement de l’obésité et peut entraîner une WL médiane de 15 à 17 %. Néanmoins, il existe une différence significative entre la WL obtenue par les pharmacothérapies contre l’obésité et la chirurgie bariatrique.
De plus, les AR GLP-1 actuels pour le traitement de l’obésité sont des produits injectables, ce que certaines personnes pourraient ne pas envisager. Cependant, des AR orales sont en cours d’élaboration pour accroître l’acceptation et l’adhésion. En outre, un pipeline de pharmacothérapies basées sur les hormones entéropancréatiques est en cours de développement pour augmenter ou compléter les AR du GLP-1. Dans la présente étude, les auteurs ont discuté du pipeline de pharmacothérapies contre l’obésité.
Étude: À quoi ressemble le pipeline des futurs médicaments anti-obésité ? Crédit photo : Suzanne Tucker / Shutterstock
AR GLP-1
Le sémaglutide sous-cutané (2,4 mg) et le liraglutide (3 mg) sont approuvés pour le traitement de l’obésité. Une dose plus élevée de sémaglutide (7,2 mg) est en cours d’évaluation dans une étude de phase 3. Parce que les gens peuvent être réticents à utiliser des injectables, le sémaglutide oral a été introduit et approuvé pour le DT2, la dose de 14 mg améliorant les taux d’hémoglobine A1c (HbA1c) et la WL.
Une étude de phase 3 a évalué l’efficacité et l’innocuité d’une dose orale de 50 mg de sémaglutide chez des personnes obèses sans diabète de type 2 pendant 68 semaines. L’étude a révélé que les receveurs de sémaglutide atteignaient une WL supérieure à 17 %, tandis que les sujets sous placebo atteignaient une WL <2 %. Dans une autre étude menée auprès de sujets atteints de DT2, la dose de 50 mg de sémaglutide a entraîné une WL d'environ 10 %, contre 5,4 % WL avec la dose de 14 mg.
Le danuglipron est un RA GLP-1 oral non peptidique, à base de protéine G. Une étude de phase 2b chez des sujets obèses a montré que des doses de 40 mg à 200 mg de danuglipron entraînaient une WL supérieure à 11 % à 32 semaines. L’orforglipron est un autre PR oral GLP-1 non peptidique qui est étudié pour le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité.
Chez les sujets obèses, 36 semaines de traitement par orforglipron ont entraîné une perte de poids ≤ 14,7 % et une amélioration des facteurs de risque cardiométaboliques. De même, chez les patients atteints de DT2 dans un essai de phase 2, après 26 semaines de traitement par l’orforglipron, près de la moitié des participants ont atteint une WL de 10 % ou plus. Plusieurs essais de phase 3 sur l’orforglipron et le sémaglutide oral sont actuellement en cours dans diverses populations.
GLP-1 glucagon-like peptide-1, polypeptide GIP insulinotrope glucose-dépendant, peptide PYY YY, *Données provenant principalement d’études animales.
Hormones entéropancréatiques et leurs combinaisons pour le traitement de l’obésité
Plusieurs hormones entéropancréatiques, seules ou en association avec les AR du GLP-1, sont actuellement étudiées pour potentialiser ou compléter les effets de l’agonisme du GLP-1 sur le poids et le métabolisme. Les cellules K jéjunales sécrètent un peptide insulinotrope (GIP) glucose-dépendant en réponse à la prise alimentaire. Le GIP stimule la libération d’insuline et augmente la lipogenèse, la sécrétion de glucagon et la capacité tampon lipidique.
Les études animales suggèrent un effet anorexique de l’agonisme des récepteurs GIP. Une étude de phase 1 a récemment démontré que des doses répétées de GIP RA à action prolongée provoquaient une WL modérée chez les patients atteints de DT2. Le tirzépatide est une PR sous-cutanée unimoléculaire double (GIP et GLP-1) avec une affinité comparable pour le récepteur GIP mais une affinité inférieure pour le récepteur GLP-1.
Un essai de phase 3 a évalué l’efficacité et l’innocuité du tirzépatide dans le traitement de l’obésité et a maintenant été approuvé pour le contrôle chronique du poids. Diverses études évaluent l’efficacité et l’innocuité du tirzépatide pour soulager les complications cardiométaboliques. Par ailleurs, plusieurs AR GIP/GLP-1 injectables ou oraux sont en début de développement.
Les résultats préliminaires des études sur les rongeurs suggèrent un rôle synergique du double glucagon et de l’agonisme du GLP-1 dans la réduction de la consommation alimentaire. Par conséquent, de nombreux coagonistes du glucagon/GLP-1 ont été développés. Malgré les résultats prometteurs des co-agonistes du glucagon/GLP-1 dans les études expérimentales, l’efficacité et la tolérabilité des co-agonistes chez les sujets obèses étaient hétérogènes.
Un triple agoniste ciblant le glucagon, le GIP et le GLP-1 pourrait conduire à un meilleur contrôle de la WL et de la glycémie que deux agonistes. Par exemple, le rétatrutide est un triple agoniste et il a été démontré dans des modèles précliniques qu’il améliore la WL et le profil de glucose par rapport au tirzépatide grâce à une réduction de l’apport calorique et une augmentation de la dépense énergétique. Dans une étude de phase 2 chez des sujets obèses sans DT2, une WL dose-dépendante a été rapportée après 48 semaines de traitement avec différentes doses de retatruide.
Remarques finales
Dans l’ensemble, une nouvelle ère a commencé pour le traitement de l’obésité, dans laquelle des combinaisons d’hormones entéropancréatiques peuvent atteindre la WL. Efficacité de chirurgie bariatrique. Outre le tirzépatide, le double agoniste approuvé pour le traitement chronique, divers agonistes doubles et triples sont en cours d’évaluation dans des études de phase 3.
La variété des options de traitement de l’obésité permettra des thérapies sur mesure basées sur les préférences individuelles, la réponse au traitement et les comorbidités. Dans l’ensemble, les pharmacothérapies anti-obésité représentent un domaine en croissance rapide, et la recherche sur l’efficacité, la sécurité et la rentabilité déterminera leur place dans les options thérapeutiques contre l’obésité et les complications associées.