Des simulations déchiffrent le code de la fécondation des ovules humains

Qui ne l’a jamais vu auparavant : la vue au microscope où un spermatozoïde pénètre dans un ovule et le féconde. Cette étape fondamentale de la reproduction est dynamique et apparemment sans problème. Cependant, lorsque l’on examine les processus qui se produisent lors de la fécondation au niveau moléculaire, la complexité devient élevée et il n’est donc pas surprenant que 15 % des couples dans le monde aient des difficultés à concevoir. Aucun microscope, aussi moderne soit-il, ne peut éclairer les innombrables interactions entre les protéines impliquées. Par conséquent, le déclencheur exact du processus de fécondation et les événements moléculaires qui se produisent juste avant la fusion des spermatozoïdes et des ovules sont restés flous – ; jusqu’à maintenant.

Grâce à des simulations sur «Piz Daint», le supercalculateur du Centre national suisse de calcul haute performance (CSCS), une équipe de recherche dirigée par le professeur Viola Vogel de l’ETH Zurich a élucidé la dynamique de ces processus cruciaux lors de la fécondation d’un ovule humain. cellule et les a rendus visibles pour la première fois. C’est ce qui ressort de leur étude récemment publiée dans la revue scientifique Rapports scientifiquesGrâce à leurs simulations, les chercheurs ont réussi à découvrir d’importants secrets.

Un complexe protéique spécial permet le processus de fusion

Jusqu’à présent, on savait que la première connexion physique spécifique entre les deux cellules germinales est une interaction entre deux protéines : la JUNO, située sur la membrane externe de l’ovule femelle, et l’IZUMO1, située à la surface du sperme mâle. cellule. “On a supposé que la connexion des deux protéines en un complexe déclenchait le processus de reconnaissance et d’adhésion entre les cellules germinales et permettait ainsi leur fusion”, explique Paulina Pacak, chercheuse postdoctorale dans le groupe de Vogel et première auteure de l’étude. Cependant, les scientifiques n’étaient pas encore en mesure de décrire clairement le mécanisme basé sur la structure cristalline.

L’équipe de recherche de l’ETH Zurich y est enfin parvenue dans ses dernières simulations. Pour créer un environnement réaliste in silico Pour l’expérience, les chercheurs ont dû simuler JUNO et IZUMO1 dans une solution aqueuse. Cependant, dans l’eau, les protéines se déplacent et les interactions avec les molécules d’eau modifient à la fois la façon dont les protéines se lient les unes aux autres et, dans certains cas, la fonction des protéines elles-mêmes.

Cela rend les simulations beaucoup plus complexes, notamment parce que l’eau elle-même a une structure très complexe, mais les simulations fournissent une image plus détaillée de la dynamique des interactions.

Viola Vogel, professeur à l’ETH

Les simulations sur le « Piz Daint » ont duré chacune 200 nanosecondes et ont montré que le complexe JUNO-​IZUMO1 est stabilisé par un réseau de plus de 30 contacts éphémères – ; Les liaisons individuelles duraient chacune moins de 50 nanosecondes. Selon les chercheurs, une compréhension plus approfondie de la dynamique des réseaux de formation et de dissolution rapides des liens individuels offre de nouvelles opportunités pour le développement de contraceptifs ainsi qu’une meilleure compréhension des mutations qui affectent la fertilité.

Les ions zinc régulent la force de liaison

Après avoir mis en lumière cette dynamique de réseau, les chercheurs ont ensuite examiné comment ces liaisons protéiques vitales pourraient être déstabilisées. Ions zinc (Zn²⁺) jouent un rôle important : s’ils sont présents, comme le montrent les simulations, IZUMO1 se plie en une structure de type boomerang et ne peut donc plus se lier étroitement à la protéine JUNO. Selon les chercheurs, cela pourrait expliquer pourquoi l’œuf libère de nombreux ions zinc dans ce qu’on appelle une « étincelle de zinc » immédiatement après la fécondation. On sait que cet afflux de zinc empêche d’autres spermatozoïdes de pénétrer dans l’ovule, ce qui autrement entraînerait un maldéveloppement.

« Nous ne pouvons découvrir quelque chose comme ça qu’à l’aide de simulations. Les connaissances que nous en tirons seraient difficilement possibles sur la base des structures cristallines statiques des protéines », souligne Vogel. « Le processus hautement dynamique de fécondation se déroule loin de l’équilibre. Parce que les structures protéiques disponibles montrent qu’elles sont intégrées dans le cristal, des ressources comme celles du CSCS sont essentielles pour capturer et comprendre cette dynamique d’interaction.

Liaison de l’acide folique par IZUMO1

Grâce aux simulations, les chercheurs ont également pu résoudre un autre mystère : comment les folates naturels et leurs équivalents synthétiques, l’acide folique, se lient à la protéine JUNO. Il est généralement recommandé aux femmes enceintes d’en prendre Suppléments d’acide folique avant une grossesse planifiée et pendant les trois premiers mois pour favoriser le développement neuronal sain du fœtus. Cependant, des expériences en laboratoire ont montré que la protéine JUNO ne se lie pas au folate en solution aqueuse, même si JUNO lui-même est un récepteur du folate. Les simulations de dynamique moléculaire ont désormais montré que la liaison du folate est possible dès que IZUMO1 se lie à JUNO. Ce n’est qu’alors que le folate peut pénétrer dans la poche présumée de liaison du folate de JUNO.

Ces nouvelles découvertes ne présentent pas seulement un intérêt fondamental pour la biologie structurale. En outre, ils fournissent une base détaillée pour le développement de principes actifs pharmaceutiques. Selon les chercheurs, les mécanismes dynamiques d’interaction entre les protéines JUNO et IZUMO1 pourraient indiquer de nouvelles façons de traiter l’infertilité, de développer des méthodes contraceptives non hormonales basées sur des médicaments et d’améliorer la technologie de fécondation in vitro.