Des scientifiques identifient des cellules progénitrices qui pourraient révolutionner le traitement de l’arthrose

Dans une étude récente publiée dans Communication naturelleLes chercheurs rapportent que l’arthrose (OA) est causée par la perte de Diablotin 1 (Grem1) lignée de cellules progénitrices chondrogéniques (CP).

Étude: La perte de cellules progénitrices chondrogéniques de la lignée Grem1 conduit à l’arthrose. Source de l’image : airdone / Shutterstock.com

Qu’est-ce que l’OA ?

L’arthrose affecte tous les tissus de l’articulation, entraînant des douleurs articulaires, une instabilité et un handicap. Il n’existe aucun remède contre l’arthrose et le traitement comprend des changements dans le mode de vie et la gestion de la douleur.

L’arthrose survient souvent en raison d’une blessure, du vieillissement ou d’un stress mécanique chronique. La perte de cartilage articulaire (AC), dont la capacité à se régénérer est limitée, est une caractéristique de l’arthrose.

Des études antérieures ont rapporté que les cellules souches squelettiques (SSC) produisent du stroma, des os et du cartilage, mais pas de lignes graisseuses. La population de précurseurs de graisse osseuse a été identifiée de manière indépendante dans la moelle osseuse.

Les précurseurs de la graisse osseuse et du stroma-cartilage osseux dans la moelle osseuse et le cartilage de croissance (GP), respectivement, sont exprimés Récepteur de leptine (Lèpre) Et Grem1 Marquages. Dans une étude, les SSC résidant dans les tissus pourraient être activés pour générer un courant alternatif ; Cependant, leur emplacement était inconnu et les stimuli produisaient uniquement du cartilage mais pas d’os sous-chondral.

Résultats de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé deux modèles murins d’arthrose induite, notamment l’arthrose induite par la collagénase VII (CIOA) et la déstabilisation chirurgicale du ménisque médial (DMM). Ces modèles de souris ont été utilisés pour l’enquête Grem1-les cellules de la lignée, Lèpre cellules souches mésenchymateuses et agrécan (Un pot)-chondrocytes articulaires marqués dans l’arthrose.

Rose–TdTomate Des souris reporter ont été croisées Lèpre–cre, Grem1–creERTEt Un pot–creERT produire des souris Lèpre–TdT, Grem1–TdTEt Un pot–TdT Les souris ont reçu du tamoxifène et une DMM chirurgicale a été réalisée après deux semaines. Cela a entraîné une réduction significative des cellules en prolifération dans les zones non calcifiées et superficielles de l’AC, confirmant ainsi la pathologie arthrosique.

Seulement le Grem1la population de la lignée était significativement réduite au site de perte de protéoglycane. La pathologie de l’arthrose était plus grave dans le modèle CIOA. Également une perte importante de Grem1-Des cellules CP de la lignée ont été observées dans Grem1-TdT Souris avec une épaisseur AC réduite.

Les chercheurs ont ensuite examiné si Grem1 Les cellules CP étaient les cellules souches progénitrices résidentes pour le développement et le maintien postnatals normaux de l’AC. À cette fin, Grem1 Des cellules CP ont été immédiatement observées après 1 semaine dans le ménisque et l’épiphyse cartilagineuse, qui représentaient environ 40 % de l’AC. Aux stades ultérieurs du développement Grem1-Les cellules de la lignée CP ont généré des ostéoblastes robustes dans l’os sous-chondral qui ont peuplé toute l’articulation pendant un mois.

Lèpreles cellules de la lignée n’ont pas été détectées dans l’AC. Une réduction significative Grem1-Une lignée de cellules CP articulaires a été observée avec l’âge. La capacité régénérative réduite du courant alternatif était en partie due à la réduction Grem1-Lignée des cellules CP articulaires et prolifération des chondrocytes.

Un modèle de souris knock-in (Grem1–DTR–Td) a été généré, où Grem1-les cellules exprimant simultanément le récepteur (DTR) de la toxine diphtérique (DT) et le rapporteur TdTomato, rendant les cellules sensibles à l’ablation de la DT. Ces souris ont reçu deux doses de DT par voie intra-articulaire, entraînant une réduction significative Grem1 Les cellules CP dans l’AC ont augmenté les chondrocytes articulaires et ont induit des changements pathologiques dans l’arthrose. Les données ont montré que les cellules CP exprimaient Grem1 étaient des cellules progénitrices normales qui ont été perdues au cours du vieillissement et dont l’épuisement a conduit à l’arthrose.

L’expression des gènes a été analysée à l’aide de données de séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq). Boîte Forkhead Protein-o 1 (Foxo1) l’expression est en corrélation avec Grem1 Expression dans les cellules articulaires CP et était significativement plus élevée dans Grem1-cellules de lignée dans l’AC que dans le GP. La plupart des cellules exprimant FOXO1 dans l’AC adulte provenaient de Grem1 Lignée avec moins d’expression FOXO1 Grem1 Cellules chez le médecin de famille.

Souris knock-out conditionnelles (Grem1–TdT–Foxo1) ont été créés et du tamoxifène administré pour induire ce phénomène Foxo1 Suppression dans Grem1-cellules de lignée. Cela a entraîné beaucoup moins Grem1cellules AC de lignée et pathologie accrue de l’arthrose, ce qui suggère cela Foxo1 était crucial pour le maintien Grem1 cellules CP articulaires et intégrité AC.

Si le tamoxifène a été administré au début de la période néonatale, Grem1–TdT–Foxo1 Les souris ont présenté une perte importante Grem1ligne de cellules CP articulaires, une épaisseur réduite de l’AC et une pathologie arthrosique plus grave par rapport à ceux qui ont reçu du tamoxifène au début de l’âge adulte.

Les chercheurs ont également examiné l’influence du facteur de croissance exogène des fibroblastes 18 (FGF18). Grem1cellules souches AC de la lignée en raison de leur rôle d’agoniste du récepteur FGF 3 (FGFR3) dans le traitement expérimental de l’arthrose. Adultes traités par tamoxifène à cette fin Grem1–TdT Les souris ont reçu du FGF18 pendant deux semaines, ce qui a entraîné une augmentation significative Grem1-Ligne de cellules CP articulaires et augmentation de l’épaisseur AC. De même, le traitement par FGF18 a augmenté chez les souris induites par l’arthrose Grem1-Cellules de lignée et épaisseur AC dans les articulations traitées, réduisant la pathologie OA.

Conclusions

C’est ce que montrent les résultats de l’étude Grem1Les cellules CP de la lignée ont contribué à la formation de cellules articulaires néonatales et ont joué un rôle crucial dans leur maintien à l’âge adulte. Retirer Grem1-Les cellules de la lignée de l’articulation du genou ont provoqué l’arthrose.

L’expression de FOXO1 était limitée aux chondrocytes AC superficiels. Au-delà et au-delà, Foxo1 Suppression dans Grem1les cellules de la lignée ont épuisé FOXO1 dans les AC mais pas dans les couches de chondrocytes plus profondes, conduisant à l’arthrose.

Ainsi, l’arthrose peut être prédisposée par une blessure ou des réserves insuffisantes de cellules articulaires, suivies d’une apoptose des cellules CP et d’un échec ultérieur de la régénération du cartilage articulaire, mettant en évidence l’arthrose en tant que maladie cellulaire due à la perte de cellules CP.