Des scientifiques développent une stratégie plus sûre à base de cellules CAR-T pour traiter le lymphome

Les soi-disant chimères sont utilisées pour traiter les lymphomes agressifs et les cancers du sang (leucémie). antigène récepteur Cellules T (cellules CAR-T) sont de plus en plus utilisées. Pour cette thérapie, des cellules immunitaires sont prélevées sur des patients et programmées par génie génétique afin qu’elles reconnaissent les protéines des cellules tumorales malignes. De retour dans l’organisme, les cellules CAR-T combattent ensuite les cellules cancéreuses. En raison des effets secondaires parfois graves, cette thérapie nécessite une extrême prudence et de longues hospitalisations. Les scientifiques de l’hôpital universitaire de Cologne étudient donc de nouveaux mécanismes pour rendre l’immunothérapie basée sur les cellules CAR T plus efficace et plus sûre. L’équipe autour du Dr. Markus Chmielewski du Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC) présente maintenant une nouvelle stratégie visant à rendre l’immunothérapie basée sur les cellules CAR T plus efficace et plus sûre. L’étude « Un commutateur anti-CD19/CTLA-4 s’améliore. » efficacité et la sélectivité des cellules CAR-T ciblant les DLBCL régulés positivement par CD80/86 ont été publiées dans la revue Rapports cellulaires Médecine.

De la table de chevet au banc

Cette stratégie est basée sur l’examen des tissus de patients atteints de lymphome traités dans le département I de médecine interne de l’hôpital universitaire de Cologne. L’équipe de recherche a découvert un nombre croissant de protéines de surface CD80 et CD86 sur les cellules tumorales. Des quantités aussi élevées de ces protéines ne se trouvent pas sur les lymphocytes B sains (cellules B), les cellules du système immunitaire affectées par le lymphome. Contrairement aux thérapies cellulaires CAR T précédemment disponibles, qui ciblent généralement uniquement la protéine de surface CD19, les chercheurs ont utilisé deux constructions CAR avec des protéines cibles différentes qui se complètent pour activer les cellules T contre les cellules tumorales. CD19 a été choisi comme cible de la première construction CAR car il est présent sur tous les lymphocytes B. Une autre cible est CD80/CD86, car elle se produit sur les lymphocytes B malins. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé un domaine de liaison, une séquence protéique capable de reconnaître et de lier à la fois CD80 et CD86 sous la forme d’un principe de verrouillage et de clé.

Les deux constructions CAR fonctionnent ensemble comme un commutateur « ET », permettant à la cellule CAR T de s’activer complètement et d’attaquer la cellule cible uniquement lorsque les deux marqueurs de surface sont reconnus. Les cellules B normales, qui possèdent uniquement le marqueur CD19, ne sont pas endommagées, ce qui est le cas des thérapies cellulaires CAR T précédemment approuvées. Cela permet aux cellules B normales de poursuivre leur travail important en tant que partie intégrante du système immunitaire. Cela fonctionne également dans l’autre sens – lorsque seule la deuxième construction CAR se lie au CD80 ou au CD86, mais qu’il n’y a pas de liaison au CD19.

“Nos cellules CAR-T présentent une stimulation plus différenciée et plus durable grâce à la connexion biologique « ET ». “Ils combattent les cellules cancéreuses plus efficacement que les approches de cellules CAR T précédemment approuvées et, en même temps, n’endommagent pas les lymphocytes B sains et les autres cellules CD19 positives.” Fabian Prinz, auteur principal de l’étude et étudiant en médecine en stage clinique, résume les résultats.

Du banc au lit

Les résultats ont été obtenus en laboratoire à l’aide de cultures cellulaires et de modèles murins.

Nos prochaines étapes pour les années à venir sont claires : préparer un essai clinique et tester la stratégie proposée chez des patients atteints de lymphome à cellules B. Le succès préclinique de notre approche CAR T-cell est un exemple de l’importance de la recherche translationnelle qui identifie les problèmes du monde réel auxquels sont confrontés les patients, les traduit en problèmes scientifiques pouvant être résolus en laboratoire et trouve des solutions grâce à des expériences.

Dr. Markus Chmielewski, Centre de médecine moléculaire de Cologne (CMMC)

L’étude a été financée par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) dans le cadre du Centre de recherche collaborative (SFB) 1530 : Élucidation et ciblage des mécanismes pathogènes dans les tumeurs malignes à cellules B.