Dans une étude récemment publiée dans la revue Avancées scientifiquesDes chercheurs aux États-Unis ont utilisé la morphométrie basée sur le transport 3D (TBM) pour identifier et visualiser les changements cérébraux associés à la variation du nombre de copies génétiques (CNV) 16p11.2, améliorant ainsi l’exactitude prédictive et faisant progresser la médecine de précision dans l’autisme.

Étude : Découvrir le lien entre les gènes, le cerveau et le comportement dans l'autisme grâce à l'apprentissage automatique génératif.  Crédit photo : jittawit21 / ShutterstockÉtude: Découvrez le lien entre les gènes, le cerveau et le comportement dans l’autisme grâce à l’apprentissage automatique génératif. Crédit photo : jittawit21 / Shutterstock

arrière-plan

L’autisme, caractérisé par des troubles sociaux, de communication et de comportement, est influencé par des facteurs génétiques et environnementaux, avec une héritabilité estimée jusqu’à 90 %. Cependant, le diagnostic est essentiellement comportemental et les tests génétiques sont rares. Plus de 200 CNV associées à l’autisme ont été identifiées, en particulier la région 16p11.2. Les endophénotypes peuvent relier la génétique et le comportement. Les nouvelles techniques d’apprentissage automatique telles que le TBM 3D ont le potentiel de découvrir des liens entre les gènes, le cerveau et le comportement, faisant ainsi progresser la médecine de précision. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour améliorer la compréhension et développer de meilleures approches de diagnostic et de traitement.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les sujets ont été recrutés dans le cadre du projet Simons VIP, examinés par le Johns Hopkins Institutional Review Board et acceptés comme exemptés car les sujets n’étaient pas identifiés à partir d’une base de données préexistante. Les participants ont été référés par des centres de génétique clinique, des laboratoires d’essais, des réseaux Web et des centres d’auto-référence. Le dépistage et l’examen des dossiers médicaux ont été effectués par Geisinger et l’Université Emory, testant le CNV 16p11.2 en utilisant une hybridation fluorescente in situ. Les critères d’inclusion comprenaient des points d’arrêt récurrents de 16p11.2 sans autres CNV pathogènes ou syndromes non liés. Les critères d’exclusion comprenaient les influences environnementales neurocognitives, une asphyxie grave à la naissance, la prématurité et le manque de maîtrise de l’anglais.

Les tests comportementaux comprenaient le calendrier d’observation du diagnostic de l’autisme, l’entretien de diagnostic de l’autisme et l’échelle de réactivité sociale. Les principaux sites de phénotypage comprenaient le centre médical de l’Université de Washington, le centre médical de l’université Baylor et le Boston Children’s Hospital utilisant les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition, révision du texte (DSM-IV-TR). Les mesures cognitives ont évalué le quotient intellectuel (QI) complet à l’aide de tests standardisés. L’imagerie cérébrale à haute résolution a été réalisée à l’Université de Californie et à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie.

Les sujets témoins ont été recrutés localement à proximité des sites d’imagerie et appariés en fonction de l’âge, du sexe, de la main et du QI non verbal, à l’exclusion des diagnostics majeurs du DSM-IV, des antécédents familiaux de troubles du spectre autistique (TSA), d’autres troubles du développement, des caractéristiques dysmorphiques ou des anomalies génétiques. La cohorte d’étude comprenait des images cérébrales de 206 individus : contrôles (N = 118), suppression (N = 48) et duplication (N = 40).

Des images d’imagerie par écho de gradient préparées par magnétisation (MPRAGE) pondérées en T1 ont été collectées à l’aide de protocoles standardisés. Le prétraitement comprenait l’exclusion des tissus non cérébraux, la segmentation de la matière grise et blanche et la normalisation de la taille du cerveau. La technique TBM 3D optimale basée sur le transport de masse a transformé les images pour identifier et visualiser les modèles de tissus associés au CNV 16p11.2, combinée à l’apprentissage automatique pour une découverte et une visualisation automatisées.

Résultats de l’étude

Les porteurs de duplications et de délétions présentaient une gamme de diagnostics, souvent plusieurs par personne. L’analyse de variance (ANOVA) a révélé des différences significatives dans le volume du tissu cérébral entre les groupes, mais le volume seul n’était pas suffisant pour la différenciation des cohortes. Les porteurs de la délétion étaient généralement plus jeunes, ce qui était probablement dû à un traitement médical antérieur. Malgré les efforts visant à faire correspondre les cohortes en fonction de l’âge, cette différence persistait.

L’âge et le sexe n’ont pas permis une différenciation précise du 16p11.2-CNV, et l’ajout du volume du parenchyme cérébral n’a pas non plus amélioré de manière significative la précision de la classification.

L’étude a utilisé des images MPRAGE pondérées en T1 (n = 206) de l’ensemble de données Simons VIP. Les images ont été co-enregistrées à l’aide d’un logiciel de cartographie paramétrique statistique et segmentées en tissus de matière grise et blanche. Après normalisation de la masse tissulaire, TBM a transformé chaque image dans le domaine de transport par rapport à une image de référence et a généré des cartes de transport qui ont été analysées.

Le TBM a permis une représentation efficace des données et a capturé 96 % de la variance de la matière blanche avec 132 composants et 96 % de la variance de la matière grise avec 46 composants, contre 184 et 182 composants dans le domaine de l’image, respectivement.

L’analyse de corrélation canonique a révélé une association significative entre la distribution de la substance grise et de la substance blanche (coefficient de corrélation de Pearson = 0,56, P < 0,01), justifiant des analyses distinctes. Après ajustement pour les covariables, aucune corrélation significative n'a été trouvée entre le volume du parenchyme cérébral et la distribution tissulaire de la substance grise ou blanche.

Les cohortes génétiques pourraient être facilement séparées dans le domaine du transport à l’aide d’une analyse discriminante linéaire pénalisée (pLDA) pour la matière blanche et la matière grise. Les cohortes génétiques étaient plus séparables en fonction de la distribution de la substance blanche, la direction 1 montrant une influence dose-dépendante du 16p11.2 CNV sur la structure cérébrale. Les performances de classification de l’ensemble de tests utilisant une validation croisée 10 fois ont montré une précision de 94,6 % pour la matière blanche et de 88,5 % pour la matière grise.

Le TBM 3D a permis la visualisation directe des endophénotypes cérébraux qui déterminent la classification CNV. Les visualisations ont montré que 16p11.2 CNV affecte les régions du cerveau de manière diffuse plutôt que locale, avec des déplacements tissulaires caractéristiques mis en évidence par la transformation inverse du TBM. Ces changements ont démontré un modèle réciproque d’expansion/contraction tissulaire entre les porteurs de délétion et de duplication.

Des associations significatives ont été trouvées entre les scores TBM et les troubles de l’articulation, les scores de direction 1 étant très sensibles et spécifiques pour détecter ces troubles chez les porteurs de délétions. Les résultats du TBM ont montré une forte association avec le QI, soulignant le potentiel du TBM à lier les endophénotypes cérébraux aux résultats comportementaux. Cette technique fait progresser la compréhension des liens entre les gènes, le cerveau et le comportement et soutient le développement de thérapies ciblées.

Conclusions

En résumé, cette recherche révèle de nouveaux détails sur les schémas structurels cérébraux associés à la CNV génétique dans l’autisme. Ces modèles peuvent prédire avec précision la CNV chez de nouveaux individus sur la base des seules images cérébrales. De plus, les modèles découverts sont sensibles aux troubles de l’articulation et expliquent une certaine variabilité du QI. Les résultats ont été rendus possibles grâce au TBM 3D, une approche d’apprentissage automatique génératif qui examine directement les mécanismes biologiques qui influencent la répartition de la masse cérébrale. En découvrant les réseaux structurels sous-jacents aux endophénotypes liés au CNV, cette recherche fait progresser notre compréhension des bases biologiques de l’autisme.



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