En parcourant le génome humain en 2007, la généticienne informatique Pardis Sabeti a fait une découverte qui allait changer sa carrière de chercheuse. En tant que chercheur postdoctoral au Broad Institute du MIT et de Harvard, Sabeti a découvert des preuves potentielles qu’il s’agissait d’une mutation inconnue dans un gène. GRAND1 a eu un impact positif sur la population nigériane. D’autres scientifiques avaient découvert que ce gène était crucial pour que le virus de Lassa pénètre dans les cellules. Sabeti se demandait si une mutation GRAND1 pourrait prévenir la fièvre de Lassa – une infection causée par le virus de Lassa qui est endémique en Afrique de l’Ouest et peut être mortelle chez certaines personnes tandis qu’elle est bénigne chez d’autres.

Pour le découvrir, plus tard en 2007, en tant que nouveau membre du corps professoral de l’Université Harvard, Sabeti a décidé que l’un des premiers projets que son nouveau laboratoire au Broad entreprendrait serait une étude d’association pangénomique (GWAS) de la susceptibilité à Lassa. Elle a contacté son collègue Christian Happi, aujourd’hui directeur du Centre africain d’excellence pour la génomique des maladies infectieuses (ACEGID) à l’Université Redeemer au Nigeria, et ensemble ils ont commencé l’étude.

Maintenant, leurs groupes et collaborateurs rapportent les résultats de cette étude Microbiologie naturelle – le premier GWAS d’un virus de niveau de biosécurité 4 (BSL-4). L’équipe a découvert deux facteurs génétiques humains importants qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes développent une fièvre de Lassa sévère, et un certain nombre de GRAND1 Variantes associées à un risque réduit de développer la fièvre de Lassa. Ces travaux pourraient jeter les bases de meilleurs traitements contre la fièvre de Lassa et d’autres maladies similaires. Les scientifiques travaillent déjà sur une étude génétique similaire sur la susceptibilité au virus Ebola.

Le document décrit également les nombreux défis que l’équipe a dû relever au cours de ses 16 années de collaboration, comme l’étude d’un virus dangereux et le recrutement de patients atteints d’une maladie peu documentée en Afrique de l’Ouest. Des dizaines de scientifiques ont contribué aux travaux, passant sept ans à recruter des patients au Nigeria et en Sierra Leone et de nombreuses autres années à élaborer le programme de recherche et à analyser les résultats. « Il a vraiment fallu tout un village pour faire cela », a déclaré Happi, co-auteur principal avec Sabeti.

« Des générations de personnes dans nos laboratoires, à travers les institutions et les pays, ont consacré une partie importante de leur carrière à ce que cela se produise », a ajouté Sabeti, membre de l’institut au Broad, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et professeur au Center for Systems Biology and le département de biologie organisationnelle et évolutive de l’Université Harvard et professeur au Département d’immunologie et de maladies infectieuses de la Harvard TH Chan School of Public Health.

Les co-premiers auteurs de l’étude sont Dylan Kotliar, résident en médecine interne au Brigham and Women’s Hospital et étudiant en médecine/doctorat dans le laboratoire de Sabeti pendant que le projet était en cours ; Siddharth Raju, un étudiant diplômé du laboratoire de Sabeti ; Shervin Tabrizi, boursier postdoctoral au Broad ; et Ikponmwosa Odia, chercheur à l’hôpital universitaire spécialisé Irrua au Nigeria.

Apprentissage du Lassa

Sabeti se souvient des premières discussions de l’équipe au début du projet. Ils savaient qu’ils devaient être prudents à chaque étape : pour travailler avec un virus BSL-4, les scientifiques d’un laboratoire de confinement spécial doivent porter des combinaisons pressurisées connectées à de l’air filtré HEPA. Le virus provoque de la fièvre, des maux de gorge, de la toux et des vomissements, mais peut rapidement entraîner une défaillance d’un organe chez certaines personnes.

« C’était une étude extrêmement difficile à démarrer », a déclaré Kotliar, qui a travaillé sur le projet au laboratoire Sabeti tout au long de ses études de doctorat. « Je pense que les cicatrices de la bataille, les choses que nous avons apprises au fil du temps sur la façon de réaliser un projet comme celui-ci, seront importantes pour les recherches futures sur les virus dans les pays en développement. »

Trouver des participants à l’étude serait également un défi. Il n’existe actuellement aucun diagnostic approuvé par la FDA pour Lassa, et les cas de virus Lassa ne sont généralement pas documentés. Au Nigeria, le pays le plus peuplé où le virus est endémique, moins de 1 000 cas sont signalés chaque année, et les cas surviennent souvent dans les zones rurales éloignées des centres de diagnostic, dont beaucoup ne disposent pas de la technologie nécessaire pour détecter le virus. Les infections par d’autres virus et la complexité génomique des différentes souches du même virus Lassa peuvent compliquer l’analyse. En outre, les populations africaines ont été historiquement sous-représentées dans les études génétiques précédentes, ce qui réduit la puissance statistique des analyses de données et peut compliquer l’identification de variantes génétiques importantes.

Alors que Sabeti réfléchissait à la manière de démarrer le projet, elle s’est tournée vers Happi, qu’elle a connu grâce à leur travail commun sur l’agent pathogène du paludisme. Plasmodium falciparum. Avec l’aide du personnel, dont Peter Okokhere, un médecin qui soigne les patients de Lassa à l’hôpital universitaire spécialisé d’Irrua, ils ont commencé à recruter des patients du Nigeria et de la Sierra Leone. Ils ont ensuite comparé les génomes d’environ 500 personnes atteintes de la fièvre de Lassa et de près de 2 000 personnes non atteintes.

Dans la cohorte nigériane, l’équipe a constaté que les personnes présentant un certain nombre de variantes dans le GRAND1 Gene – qui modifie un récepteur cellulaire qui se lie à certains virus – étaient moins susceptibles de souffrir de la fièvre de Lassa. Sabeti, Happi et leurs collègues ont également découvert des régions génomiques liées à la mort de Lassa : je suis FRV1 Gène codant pour une molécule de signalisation immunitaire, et dans la cohorte nigériane, le GRM7 Gène impliqué dans le système nerveux central. L’équipe a ensuite utilisé un écran à grande échelle appelé Massively Parallel Reporter Assay pour identifier les variantes de ces régions génomiques qui pourraient être fonctionnelles et pourraient être des cibles pour de nouveaux traitements.

Meilleure détection

Les chercheurs affirment que l’amélioration de la détection et du traitement de la fièvre de Lassa nécessite davantage de centres de diagnostic et de diagnostics opérant localement, ainsi qu’une meilleure infrastructure de santé pour relier les sites éloignés aux grands hôpitaux.

« Cela met vraiment en évidence la nécessité d’investir davantage dans la compréhension de la génétique de la population africaine », a ajouté Raju. « Même avec un ensemble d’échantillons relativement limité, nous avons amélioré notre compréhension de certaines populations africaines, notamment en ce qui concerne les gènes liés au système immunitaire – et cela montre tout ce qu’il reste encore à faire à l’avenir. »

Seize ans après avoir commencé à réfléchir à la génétique de la fièvre de Lassa, Sabeti et Happi sont enthousiasmés par les résultats de l’étude, qui pourraient expliquer les différences biologiques entre les maladies bénignes et graves. Ils ont déclaré que ces travaux montrent également que grâce à une collaboration réfléchie entre les pays, des études d’association à l’échelle du génome des virus BSL-4 sont possibles. Les chercheurs ont déjà commencé à mener une étude similaire sur Ebola en Sierra Leone et au Libéria, et d’autres scientifiques appellent à une surveillance accrue des agents pathogènes et à une formation scientifique accrue en Afrique.

« Nous sommes à un point où nous pouvons réellement commencer à développer un diagnostic ponctuel du virus de Lassa et à effectuer des tests sur un spectre beaucoup plus large », a déclaré Happi. « Nous avons besoin de meilleures infrastructures, mais je pense que nous avons montré que ce type d’étude en valait la peine. »

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health, la Fondation allemande pour la recherche et le Howard Hughes Medical Institute.



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