Les tumeurs du poumon appelées adénocarcinomes répondent parfois à des traitements initialement efficaces en se transformant en un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) beaucoup plus agressif, qui se propage rapidement et dispose de peu d’options de traitement. Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont développé un modèle murin qui met en lumière ce processus problématique, appelé transformation histologique. Les résultats améliorent notre compréhension de la façon dont les gènes mutés peuvent déclencher le développement du cancer et suggèrent des points de départ pour des traitements plus efficaces.
Les chercheurs, dont les résultats ont été publiés le 8 février Scienceont découvert que lors de la transition de l’adénocarcinome du poumon au cancer du poumon à petites cellules (SCLC), les cellules mutantes semblaient subir un changement d’identité cellulaire via un état intermédiaire semblable à celui des cellules souches, ce qui facilitait la transformation.
« Il est très difficile d’étudier ce processus chez des patients humains. “Mon objectif était donc de découvrir le mécanisme sous-jacent à la transformation de l’adénocarcinome du poumon en cancer du poumon à petites cellules dans un modèle murin”, a déclaré le Dr. Eric Gardner, chercheur postdoctoral dans le laboratoire du Dr. Harold Varmus, professeur de médecine à l’Université Lewis Thomas et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. Le modèle complexe de souris a pris plusieurs années à développer et à caractériser, mais a permis aux chercheurs de résoudre ce problème difficile.
Cette étude a été réalisée en collaboration avec le Dr. Ashley Laughney, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, et Ethan Earlie, étudiant diplômé du laboratoire Laughney et membre du programme tri-institutionnel de biologie computationnelle et de médecine.
« On sait que les cellules cancéreuses évoluent, notamment pour échapper à la pression de traitements efficaces », a déclaré le Dr. Varmus. “Cette étude montre comment les nouvelles technologies – y compris la détection des caractéristiques moléculaires des cellules cancéreuses individuelles combinées à l’analyse des données assistée par ordinateur – peuvent révéler des événements dramatiques et complexes dans le développement de cancers mortels et révéler de nouvelles cibles d’attaque thérapeutique.”
Capturez effectivement la transformation
Le CPPC est plus fréquent chez les gros fumeurs, mais ce type de tumeur se développe également chez un nombre important de patients atteints d’adénocarcinomes du poumon, en particulier après un traitement par des thérapies ciblant une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui favorise la croissance tumorale. Les nouvelles tumeurs de type SCLC sont résistantes au traitement anti-EGFR car leur croissance est alimentée par un nouveau moteur du cancer, à savoir des niveaux élevés de protéine Myc.
Pour déchiffrer l’interaction entre ces voies cancéreuses, les chercheurs ont manipulé des souris pour développer une forme courante d’adénocarcinome du poumon, dans laquelle les cellules épithéliales du poumon sont pilotées par une version mutée de l’adénocarcinome du poumon. EGFR Gène Ils ont ensuite converti les tumeurs adénocarcinomes en tumeurs de type SCLC, qui proviennent généralement de cellules neuroendocrines. Ils l’ont fait en fermant EGFR en présence de plusieurs autres changements, notamment des pertes de gènes suppresseurs de tumeurs Tb1 Et Trp53 et pour stimuler la production de Myc, un pilote connu de SCLC.
Les oncogènes, comme EGFR Et Mon Csont des formes mutées de gènes qui contrôlent normalement la croissance cellulaire. Ils sont connus pour favoriser la croissance et la propagation du cancer. Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, inhibent normalement la prolifération cellulaire et le développement tumoral.
Le contexte est important
Étonnamment, cette étude a montré que les oncogènes agissent de manière dépendante du contexte. Alors que la plupart des cellules pulmonaires résistent au développement du cancer Mon CLes cellules neuroendocrines sont très sensibles aux effets oncogènes de Mon C. À l’inverse, les cellules épithéliales qui tapissent les alvéoles et sont des précurseurs des adénocarcinomes du poumon se développent de manière excessive en réponse à des cellules mutées. EGFR.
“Cela montre qu’un “oncogène” n’agit plus comme un oncogène dans le mauvais type de cellule”, a déclaré le Dr. Rire. “Cela change donc fondamentalement notre façon de penser aux oncogènes.”
Les chercheurs ont également découvert un intermédiaire semblable à une cellule souche qui n’était ni un adénocarcinome ni un SCLC. Les cellules dans cet état de transition ne sont devenues de nature neuroendocrinienne que lorsque des mutations se sont produites dans les gènes suppresseurs de tumeurs. RB1 Et TP53 étaient présents. Ils ont observé la perte d’un autre suppresseur de tumeur Pten accéléré ce processus. Oncogène à ce stade Mon C pourrait amener ces cellules souches intermédiaires à former des tumeurs de type SCLC.
Cette étude soutient en outre les efforts visant à trouver des traitements ciblant les protéines Myc, impliquées dans de nombreux types de cancer. Les chercheurs prévoient maintenant d’utiliser leur nouveau modèle de souris pour explorer davantage la transition adénocarcinome-SCLC et, par exemple, pour étudier en détail comment le système immunitaire réagit normalement à cette transition.