Chercheur médical à l’UNSW, le Dr. David Jacques et son équipe ont découvert comment le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) traverse le noyau cellulaire pour provoquer une infection, une découverte qui a des implications au-delà de la biologie du VIH.
Pour infecter les cellules, le VIH doit pénétrer dans la cellule cible et se rendre au noyau situé au centre de la cellule, où suffisamment de copies de son code génétique peuvent être produites pour infecter d’autres cellules.
Pour accomplir cette tâche en toute sécurité, le virus construit une enveloppe protéique protectrice – une capside – pour se protéger des défenses immunitaires de l’hôte conçues pour le détruire. Jusqu’à présent, la manière exacte dont la capside entière se déplace à travers les pores intégrés dans l’enveloppe nucléaire pour pénétrer dans le noyau restait un mystère.
Mais la recherche publiée dans Nature montre aujourd’hui comment la capside du VIH pénètre dans le canal barrière des pores nucléaires.
Accès limité
“Le complexe des pores nucléaires est constitué d’une combinaison de protéines”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr. Jacques de l’École des sciences biomédicales de l’UNSW.
« Alors que les petites molécules entrent et sortent du noyau via le complexe des pores nucléaires, le trafic des marchandises volumineuses est restreint.
« Les protéines plus grosses doivent être liées à des transporteurs nucléaires – les protéines chaperons – qui les transportent à travers la porte moléculaire multicouche. »
Bien que la capside du VIH soit mille fois plus grosse que les molécules qui pénètrent dans les couches barrières, elle a pu pénétrer dans les canaux de transport nucléaires sans chaperons, comme le souligne le Dr. Jacques montra du doigt.
Les protéines chaperons – également appelées « caryophérines » – interagissent avec les protéines situées au milieu du complexe des pores nucléaires de manière à leur permettre de délivrer leur cargaison à chaque couche successive de la porte moléculaire. Les structures volumineuses sans chaperons sont exclues de ce portail car elles sont incapables de s’associer aux protéines gardiennes du pore nucléaire.
Le VIH utilise une « poignée de main secrète » pour entrer
Cependant, la capside du VIH a évolué pour interagir avec les protéines barrières de la même manière que les protéines chaperonnes de l’hôte.
« L’une des théories dans ce domaine est que le VIH détourne un chaperon hôte pour accéder au noyau cellulaire. Cependant, nos résultats montrent que le VIH ne nécessite pas de chaperon car il est son propre chaperon. C’est comme si la capside virale avait appris le secret. “Avec une poignée de main, l’entrée dans une zone réglementée est accordée en imitant les surveillants”, explique le Dr. Jacques.
« Les gens ont émis des hypothèses sur la façon dont la capside pourrait surmonter la barrière sélective. Notre travail commence vraiment à aborder ce problème directement, et je trouve cela passionnant », a déclaré le Dr. Claire Dickson, co-premier auteur de l’étude.
Les découvertes ont été rendues possibles grâce à une méthode à molécule unique précédemment développée par l’équipe, qui leur a permis de cribler systématiquement les protéines du complexe des pores nucléaires pour identifier celles qui interagissaient avec la capside intacte du VIH.
Dr. Jacques est particulièrement enthousiaste à l’idée de réunir l’expertise collective de son équipe multidisciplinaire en Australie et au Royaume-Uni et les infrastructures critiques de l’UNSW.
“La seule façon de réaliser ce projet était de s’appuyer sur le centre d’analyse Mark Wainwright de l’UNSW et d’apporter son expertise à travers la gamme de différentes technologies et méthodes dont nous avions besoin, notamment la production de protéines, la biologie structurale, l’imagerie haute résolution, la microscopie électronique”, a-t-il déclaré. .
“Je suis vraiment fier de pouvoir surmonter certains défis majeurs avec ce projet et d’avoir un impact significatif sur le domaine de la recherche sur le VIH grâce à une meilleure compréhension de ce processus”, a déclaré le co-premier auteur, le Dr. Sophie Hertel.
Autres effets
Les auteurs estiment que la compréhension moléculaire des interactions hôte-pathogène acquise dans cette étude va au-delà de la révélation des détails du cycle de vie du VIH. Ces connaissances mécanistiques peuvent également être utilisées pour d’autres applications, notamment la thérapie génique.
« Le VIH est l’un des agents pathogènes les plus étudiés, mais nous avons encore beaucoup à apprendre. Le VIH a quelque chose de spécial : il peut pénétrer dans le noyau cellulaire sans l’endommager ni avoir à attendre la division cellulaire comme les autres virus. ” “Nos observations nous donnent des informations qui nous permettent de réfléchir à la manière dont nous transportons les marchandises dans le noyau”, a déclaré le Dr. Jacques.