Comment le système immunitaire de la cavité nasale combat-il le SRAS-CoV-2 ?

Dans un récent document de recherche publié sur bioRxiv Sur le serveur Preprint*, les chercheurs ont examiné les contributions des cellules immunitaires nasales à l’élimination virale lors d’une infection grave par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu (SRAS-CoV-2). Leurs échantillons d’étude comprenaient des modèles de souris C57BL/6 infectés par une sous-souche sauvage de COVID-19 (B.1.351). Leurs résultats mettent en évidence le rôle crucial du CD4⁺ et CD8⁺ Cellules T dans l’élimination des infections virales grâce à la sécrétion de Granzyme B, une molécule cytotoxique. Étonnamment, malgré leur remarquable capacité à protéger la cavité nasale, les lymphocytes T jouent peu de rôle dans la défense contre les infections pulmonaires. Enfin, les chercheurs ont utilisé sur site Techniques d’hybridation pour déterminer les conséquences d’un déficit en cellules CD chez des souris immunodéprimées.

​​​​​​​Étude: Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ sont nécessaires pour prévenir la persistance du SRAS-CoV-2 dans la cavité nasale. ​​​​​​Crédit image : Chawalit Banpot / Shutterstock

*Note importante: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.

Pourquoi devons-nous explorer les subtilités des infections virales ?

L’impact sanitaire et socio-économique mondial de la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est sans précédent, causant des milliards de dollars de dégâts et faisant près de 7 millions de morts. L’épidémie est causée par le SRAS-CoV-2, un parent éloigné remarquablement contagieux de la grippe commune et de la grippe aviaire (H1N1). Le virus se transmet par des gouttelettes d’eau et infecte les voies respiratoires, où il présente une particularité remarquable : la physiopathologie de la maladie est déterminée par le siège de l’infection prédominante. Les infections confinées aux voies nasales sont généralement des infections plus bénignes, tandis que les infections qui infectent les poumons peuvent mettre la vie en danger.

Bien que l’étude de la physiopathologie des organes interconnectés (cavité nasale et poumons) sous la lumière du soleil se soit révélée difficile dans le passé, le développement de in vivo Les modèles de souris et leur capacité à optimiser au niveau génétique pour éviter les biais externes ont permis des recherches approfondies sur la transmission de l’immunité et la pathologie de nombreux virus.

Malheureusement, la capacité de l’ancêtre humain SARS-CoV-2 à se lier aux souris est altérée Protéine de pointe a nécessité le développement de souches de souris transgéniques spécifiques au COVID-19, telles que les souris transgéniques humaines ACE2 (hACE2). Bien que cela ait permis d’évaluer les fondements mécanistes de la pire épidémie de notre époque, le rôle des cellules immunitaires, en particulier celles de la cavité nasale, dans la lutte contre l’infection au COVID-19 reste inconnu.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné le rôle fonctionnel des CD4⁺ (assistant) et CD8⁺ Cellules T (cytotoxiques) contre les infections envahissantes au COVID-19 dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. Pour les expériences, ils ont utilisé des souris transgéniques C57BL/6, qu’ils ont infectées avec différentes doses (10).⁵ jusqu’à 10 heures⁶ PFU) de la sous-variante naturelle BA.1.351 du COVID-19. Cette vaccination intranasale a permis aux chercheurs d’élucider la réponse immunitaire et la cinétique de l’infection déclenchée par l’infection au COVID-19.

Pour étudier les réponses mécanistiques des lymphocytes T spécifiques à l’antigène, évaluer leur nombre individuel et mesurer leurs différences spécifiques au système, des cellules immunitaires isolées (compartiment nasal, salive et poumon) ont été utilisées simultanément. Ex vivo Restimulation peptidique. Des techniques de déplétion basées sur les anticorps ont été utilisées pour déterminer les effets de l’immunosuppression sur la progression de l’infection dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. Un TCID₅₀ Des tests de virus infectieux ont été effectués pour vérifier si l’ADN viral identifié dans les voies nasales correspondait à la souche inoculée.

Des analyses génétiques ont été effectuées pour estimer le taux de changement du génome viral au cours des quelques semaines de l’étude.

Résultats de l’étude

Les expériences avec des doses virales montrent une réduction du poids des souris correspondant à des doses accrues. À 5×10⁶ UFP de Charge viraleIl a été observé que la cohorte de cas perdait 20 % de son poids et 30 % de la taille de son échantillon. Les expériences de cinétique virale montrent que l’infectiosité virale dans la cavité respiratoire commence rapidement, atteint son maximum entre le deuxième et le quatrième jour et diminue jusqu’à son niveau de base le dixième jour. L’évaluation de la réaction antigénique a révélé des signes d’infection virale dans les voies respiratoires supérieures et inférieures des sujets testés.

À la suite de travaux viraux antérieurs non liés au COVID, il a été démontré que le SRAS-CoV-2 provoquait différentes réponses immunitaires dans chaque voie respiratoire examinée. Étonnamment, l’activation des lymphocytes T dans les poumons était minime, comme le démontrent les résultats de la restimulation peptidique ex vivo, suggérant un rôle limité des lymphocytes T dans les infections associées aux poumons. En revanche, les activités des lymphocytes T dans la cavité nasale et le réseau respiratoire étaient profondes et impliquaient principalement la sécrétion de granzyme B, un métabolite suppresseur viral.

CD4⁺ et CD8⁺ Il a été observé que les cellules jouent un rôle crucial dans la réponse innée du corps à l’infection au COVID-19. Cependant, une redondance entre les cellules T accessoires et cytotoxiques a été observée – les infections au COVID-19 sont restées bénignes lorsqu’au moins une des colonies CD4+ ou CD8+ a survécu au pic de la durée de l’infection.

Des expériences sur des souris immunodéprimées montrent que les infections au COVID-19 nécessitent des cellules T auxiliaires et cytotoxiques pour éliminer le virus. En l’absence de ces cellules, l’ADN viral persiste dans l’épithélium nasal pendant des semaines, voire des mois après l’inoculation initiale. Surtout, la durée de persistance du virus était directement proportionnelle à l’augmentation de la diversité virale, ce qui suggère que les individus immunodéprimés pourraient servir de terrain fertile pour de nouvelles sous-souches de COVID-19. Cependant, cette tendance n’est pas sans limites : il a été constaté que la vitesse de réplication du virus diminue à mesure que la diversité génétique augmente.

Conclusions

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour examiner les effets des infections au COVID-19 sur les voies respiratoires supérieures et inférieures et pour élucider le rôle des cellules T dans la réponse immunitaire respiratoire. Leurs résultats soulignent que CD4⁺ et CD8⁺ Les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans la lutte et la résistance au plus gros de l’infection au COVID-19, bien que ce rôle se concentre sur la cavité nasale et que les poumons soient largement ignorés.

La présence d’un des CD4⁺ ou les colonies CD8+ étaient suffisantes pour prévenir une infection aiguë au COVID-19. Lorsque les deux populations cellulaires étaient absentes, la persistance du virus dans les voies nasales augmentait considérablement, ce qui entraînait une différenciation accrue du virus, exacerbant ainsi les difficultés des chercheurs et des pharmaciens à trouver un remède qui reste efficace.

*Note importante: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, destinés à guider la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.