Si un livreur laisse un colis devant votre porte sans vous envoyer un ping, vous ne savez probablement pas qu’il est là. Une cellule affamée attendant de faire le plein se trouve dans une situation similaire. Il doit être alerté de la présence de nutriments à l’extérieur de la paroi cellulaire par un mécanisme de détection afin qu’une protéine de transport puisse transporter les nutriments à l’intérieur.
Les quelques mécanismes de détection des nutriments identifiés à ce jour ont eu de profondes répercussions sur la santé humaine. Un excellent exemple est la découverte du mécanisme de détection des nutriments pour le cholestérol, qui a conduit au développement de statines qui peuvent sauver des vies (et au prix Nobel).
Ces découvertes se sont concentrées sur la façon dont une cellule entière détecte les nutriments. Mais dans chaque cellule humaine, il existe des organites autonomes liés à la membrane qui ont tous besoin du même carburant pour remplir des fonctions importantes. Pourraient-ils alors avoir leurs propres capteurs de nutriments ?
Comme décrit dans un nouvel article publié dans Science, Kıvanç Birsoy et ses collègues du Laboratoire Rockefeller de régulation métabolique et de génétique ont découvert le premier capteur de ce type pour un organite, en particulier pour les mitochondries, le centre énergétique de la cellule. Le capteur fait partie d’une protéine qui remplit une triple tâche : il détecte, régule et délivre le glutathion antioxydant à l’intérieur des mitochondries, où il joue un rôle crucial dans la limitation des réactions oxydantes et le maintien de niveaux de fer adéquats.
“Je pense que ce sera une découverte très fructueuse”, déclare Birsoy. « Chaque fois que les humains ont étudié la détection des nutriments, nous avons beaucoup appris sur la biologie et, par conséquent, de nombreux médicaments ont été développés. »
Pouvoir antioxydant
Le glutathion est un antioxydant produit dans l’organisme qui joue de nombreux rôles importants, notamment la neutralisation des molécules d’oxygène instables appelées radicaux libres, qui endommagent l’ADN et les cellules si rien n’est fait. Il aide également à réparer les dommages cellulaires et régule la prolifération cellulaire. Sa perte a été liée au vieillissement, à la neurodégénérescence et au cancer. En conséquence, les suppléments de glutathion deviennent de plus en plus populaires en tant qu’approches de bien-être en vente libre.
L’antioxydant est particulièrement abondant dans les mitochondries, qui ne peuvent fonctionner sans lui. “En tant qu’organite respiratoire, les mitochondries produisent de l’énergie”, note Birsoy. « Mais les mitochondries peuvent également être à l’origine d’un stress oxydatif important », qui est lié, entre autres, au cancer, au diabète, aux troubles métaboliques et aux maladies cardiaques et pulmonaires. Lorsque les niveaux de glutathion dans les mitochondries ne sont pas maintenus avec précision, tous les systèmes échouent. Aucun de nous ne peut survivre sans cela.
Mais la façon dont le glutathion pénètre réellement dans les mitochondries était inconnue jusqu’en 2021, lorsque Birsoy et son équipe ont découvert qu’une protéine de transport appelée SLC25A39 livrait le paquet. Il semble également réguler la quantité de glutathion. “Lorsque les niveaux d’antioxydants sont faibles, les niveaux de SLC25A39 augmentent, et lorsque les niveaux d’antioxydants sont élevés, les niveaux de transport diminuent”, explique Birsoy.
Les résultats suggèrent fortement que les mitochondries disposent d’un moyen de détecter et d’ajuster ces valeurs fluctuantes. « D’une manière ou d’une autre, les mitochondries déterminent la quantité d’antioxydants dont elles disposent et, en fonction de cette quantité, régulent la quantité d’antioxydants qu’elles laissent entrer », dit-il.
Domaines indépendants
Pour comprendre comment les mitochondries font cela, les chercheurs ont utilisé une combinaison d’études biochimiques, de méthodes informatiques et d’écrans génétiques pour découvrir que “SLC25A39 est à la fois un capteur et un transporteur”, explique Birsoy. « Il comporte deux domaines complètement indépendants. Un domaine détecte le glutathion, l’autre le transporte.
La structure unique de la protéine pourrait expliquer ses capacités, explique Birsoy. Lorsque Yuyang Liu, étudiant diplômé de son laboratoire et premier auteur de l’étude, a comparé la structure de SLC25A39 avec d’autres transporteurs de la famille SLC dans la base de données sur la structure des protéines AlphaFold, Liu a découvert une boucle supplémentaire unique dans la protéine. Lorsqu’ils l’ont séparé de la protéine, ses capacités de transport sont restées intactes, mais il a perdu la capacité de détecter le glutathion. “La découverte de cette boucle intéressante a ensuite permis de mieux comprendre le mécanisme de détection”, explique Birsoy.
Ferronnier
L’étude soutient également la théorie selon laquelle le glutathion est un « chaperon » du fer, qui est nécessaire à pratiquement toutes les fonctions d’une cellule, explique Birsoy.
« Le fer n’est pas seulement le métal le plus abondant sur Terre, c’est aussi le métal le plus abondant dans nos cellules », dit-il. Mais le fer est également hautement oxydant ; Sans glutathion pour le contrôler, il déclenche un stress oxydatif dans les cellules et provoque des dommages. “Nous pensons que maintenir le rapport glutathion-fer est très important car si vous avez trop peu de glutathion, le fer devient très réactif, et si vous avez trop de glutathion, le fer n’est pas utilisable.” Leurs expériences ont révélé que le SLC25A39 transporte un fer unique. signature sur sa surface dans le cadre du mécanisme de détection du glutathion.
Maintenant que les chercheurs savent comment fonctionne le système de livraison de colis du SLC25A39, ils peuvent expérimenter sa manipulation. “Cette protéine de transport particulière est régulée positivement dans un groupe de cancers”, explique Birsoy. « Les gens ont essayé de modifier les niveaux globaux de glutathion, mais nous avons maintenant un moyen de le modifier dans les mitochondries sans affecter les autres parties de la cellule. Ce type de thérapie ciblée pourrait potentiellement réduire le nombre d’effets secondaires pouvant accompagner les modifications des niveaux de glutathion dans tout le corps. J’ai pu constater de nombreux résultats translationnels tirant parti de cette nouvelle compréhension.