Un nouveau programme informatique permet aux scientifiques de concevoir des segments d’ADN synthétique qui affichent la santé des cellules en temps réel. Comme l’a rapporté le laboratoire Gargiulo dans Nature Communications, il sera utilisé pour trouver des médicaments contre le cancer ou les infections virales ou pour améliorer les immunothérapies géniques et cellulaires.
Toutes les cellules de notre corps ont le même code génétique et peuvent pourtant différer par leur identité, leur fonction et leur état pathologique. Le simple fait de distinguer une cellule en temps réel serait d’une valeur inestimable pour les scientifiques qui souhaitent comprendre l’inflammation, l’infection ou le cancer. Aujourd’hui, les scientifiques du Centre Max Delbrück ont développé un algorithme capable de concevoir de tels outils révélant l’identité et l’état des cellules à l’aide de segments d’ADN appelés « régions de contrôle de locus synthétiques » (sLCR). Ils peuvent être utilisés dans divers systèmes biologiques. À propos des résultats du laboratoire du Dr. Gaetano Gargiulo, chef du Laboratoire d’oncologie moléculaire, est signalé dans Communication naturelle.
“Cet algorithme nous permet de développer des outils ADN précis pour le marquage et l’étude des cellules, obtenant ainsi de nouvelles informations sur le comportement cellulaire”, explique Gargiulo, auteur principal de l’étude. « Nous espérons que cette recherche ouvrira les portes à une manière plus simple et plus évolutive de comprendre et de manipuler les cellules. »
Ces efforts ont commencé lorsque le Dr. Carlos Company, ancien étudiant diplômé du laboratoire Gargiulo et co-premier auteur de l’étude, a commencé à consacrer de l’énergie à l’automatisation de la conception des outils ADN et à les mettre à la disposition d’autres scientifiques. Il a programmé un algorithme capable de générer des outils permettant de comprendre les processus cellulaires fondamentaux ainsi que les processus pathologiques tels que le cancer, l’inflammation et l’infection.
« Cet outil permet aux chercheurs d’étudier comment les cellules se transforment d’un type à un autre. Il est particulièrement innovant car il combine toutes les instructions cruciales qui contrôlent ces changements dans une simple séquence d’ADN synthétique. Cela simplifie à son tour l’étude des comportements cellulaires complexes dans des domaines tels que la recherche sur le cancer et le développement humain”, explique la société.
Algorithme de création d’un outil ADN personnalisé
Le programme informatique s’appelle « Conception logique de l’ADN synthétique cis-régulateur » (LSD). Les chercheurs saisissent les gènes et les facteurs de transcription connus associés aux états cellulaires spécifiques qu’ils souhaitent étudier, et le programme les utilise pour identifier les segments d’ADN (promoteurs et amplificateurs) qui contrôlent l’activité dans la cellule d’intérêt. Ces informations sont suffisantes pour découvrir les processus fonctionnels, et les scientifiques n’ont pas besoin de connaître la raison génétique ou moléculaire exacte du comportement d’une cellule ; Il vous suffit de construire le sLCR.
Le programme recherche dans le génome humain ou chez la souris les endroits où les facteurs de transcription sont susceptibles de se lier, explique Yuliia Dramaretska, étudiante diplômée du laboratoire Gargiulo et co-premier auteur. Une liste de 150 séquences pertinentes de paires de bases susceptibles d’agir comme promoteurs et amplificateurs actifs pour la maladie étudiée est renvoyée.
« Il ne s’agit bien sûr pas d’une liste aléatoire de ces régions », précise-t-elle. “L’algorithme les classe et trouve les segments qui représentent le plus efficacement le phénotype que vous souhaitez étudier.”
Comme une lampe dans les cellules
Les scientifiques peuvent ensuite développer un outil appelé « région de contrôle de locus synthétique » (sLCR), qui contient la séquence générée suivie d’un segment d’ADN codant pour une protéine fluorescente. « Les sLCR sont comme une lampe automatisée que vous pouvez insérer dans les cellules. “Cette lampe ne s’allume que dans les conditions que vous souhaitez examiner”, explique le Dr. Michela Serresi, chercheuse au laboratoire Gargiulo et co-premier auteur. La couleur de la « lampe » peut varier pour s’adapter à différents états d’intérêt, permettant aux scientifiques de regarder sous un microscope à fluorescence et de voir instantanément l’état de chaque cellule en fonction de sa couleur. “Nous pouvons utiliser nos yeux pour suivre la couleur dans une boîte de Pétri lorsque nous effectuons un traitement”, explique Serresi.
Les scientifiques ont validé l’utilité du programme informatique en l’utilisant pour rechercher des médicaments dans les cellules infectées par le SRAS-CoV-2, comme publié l’année dernière dans Science Advances. Ils l’ont également utilisé pour découvrir les mécanismes en jeu dans les tumeurs cérébrales appelées glioblastomes, pour lesquelles aucun traitement ne fonctionne à lui seul. “Pour trouver des combinaisons de traitements qui fonctionnent sur des états cellulaires spécifiques dans le glioblastome, vous devez non seulement comprendre ce qui provoque ces états cellulaires, mais vous devez également voir comment ils surviennent”, explique le Dr. Matthias Jürgen Schmitt, chercheur au laboratoire Gargiulo et co-premier auteur, qui a utilisé les outils du laboratoire pour démontrer leur valeur.
Imaginez maintenant des cellules immunitaires développées en laboratoire comme thérapie génique pour tuer un type de cancer. Lorsqu’elles sont perfusées au patient, toutes ces cellules ne fonctionnent pas comme prévu. Certains seront efficaces tandis que d’autres pourraient être dans un état dysfonctionnel. Financé par une subvention du Conseil européen de la recherche, le laboratoire Gargiulo utilisera ce système pour étudier le comportement de ces traitements anticancéreux à base de cellules sensibles lors de leur fabrication. “Avec une bonne collaboration, cette méthode a le potentiel de faire progresser les traitements dans des domaines tels que le cancer, les infections virales et les immunothérapies”, explique Gargiulo.