Une nouvelle thérapie antisens cible les pathologies de l’α-synucléine dans les maladies neurodégénératives

Les chercheurs du TMDU démontrent la preuve de concept de l’antisens acide nucléique Thérapie pour prévenir la propagation des pathologies de l’α-synucléine dans les synucléinopathies.

Un lien entre l’agrégation anormale d’une protéine appelée α-synucléine (aSyn) et la mort neuronale a été démontré dans la maladie de Parkinson (MP) et dans de nombreuses autres maladies neurodégénératives. Ces agrégats, appelés corps de Lewy et neurites de Lewy en fonction de leur emplacement subcellulaire, peuvent se propager en conduisant continuellement à un mauvais repliement de l’aSyn endogène normal. La complexité de ce processus d’agrégation pose des défis majeurs pour la gestion des maladies. Aujourd’hui, des résultats de recherche prometteurs menés par des scientifiques japonais suggèrent des percées potentielles dans le développement de stratégies de traitement efficaces pour la maladie de Parkinson.

Dans une étude publiée dans le volume 12, numéro 75 de la revue Acta Neuropathologique Communication Le 14 mai 2024, une équipe de recherche de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) a étudié l’utilisation d’oligonucléotides antisens (ASO) pour réduire l’expression d’aSyn et améliorer les symptômes dans un modèle murin de la maladie de Parkinson.

Les ASO sont des composés qui peuvent être manipulés pour induire une dégradation spécifique de l’ARNm cible, ce qui réduit la concentration de la protéine correspondante. Bien qu’ils ne soient pas les seuls médicaments capables de contrôler l’expression d’aSyn, les ASO ont un avantage décisif sur les autres approches, comme l’explique le professeur Tetsuya Nagata, auteur principal : « Des médicaments à base d’anticorps et des vaccins contre aSyn sont actuellement développés pour les neuropathies liées à aSyn, mais leurs effets pourraient ne pas empêcher la progression de la maladie au sein des cellules. En revanche, il existe des médicaments à base d’acide nucléique tels que les ASO qui contrôlent spécifiquement les niveaux intracellulaires d’aSyn normal, tout en supprimant également la prolifération d’aSyn pathogènes, ce qui pourrait offrir une plus grande sécurité et une plus grande sécurité. efficacité en maintenant les fonctions physiologiques naturelles de la protéine tout en inhibant la propagation de l’aSyn pathogène.

Étant donné que la maladie de Parkinson prend souvent naissance dans des régions spécifiques du cerveau et se propage ensuite, les chercheurs ont testé si l’administration locale d’ASO sur des sites malades pouvait constituer une stratégie de traitement ou de prévention utile. Pour cela, ils ont injecté des ASO directement dans le striatum gauche ou droit (une partie importante du système moteur et de récompense) du cerveau de souris et analysé la propagation des pathologies aSyn dans différentes régions du cerveau en fonction de la présence de corps de Lewy et de Lewy. ceux de type neurite Pathologies comme indicateurs.

Lorsque des ASO ont été injectés dans le striatum gauche au même endroit deux semaines avant l’inoculation du cerveau des souris avec des fibrilles pathogènes, une diminution significative de plus de 90 % des inclusions neuronales de type pathologie de Lewy a été observée. Comparé au groupe témoin, ce prétraitement a efficacement empêché l’agrégation provoquée par des fibrilles anormales de se propager à plusieurs régions du cerveau. Même lorsque les ASO étaient administrés simultanément ou même après une vaccination avec aSyn fibrillaire, il y avait un effet inhibiteur notable dans le striatum gauche et d’autres zones du cerveau.

Les chercheurs ont également vérifié si l’administration d’ASO à des endroits éloignés du site d’origine de la maladie protégerait d’autres régions du cerveau. En conséquence, deux semaines avant l’inoculation dans le striatum gauche, ils ont injecté des ASO dans la strate droite et visualisé des agrégats pathologiques d’aSyn par immunomarquage. Il est intéressant de noter que cette approche a bien fonctionné car la densité de ces agrégats aSyn était beaucoup plus faible dans le striatum droit et le cortex moteur droit, près du site d’administration du SO.

Dans l’ensemble, les résultats de cette étude suggèrent que les traitements à base d’ASO sont souhaitables dans la lutte contre les maladies neurodégénératives. “Pour la première fois, nous avons montré in vivo que la suppression de l’expression d’aSyn peut inhiber la progression de la pathologie des neurites de Lewy vers les corps de Lewy, certains de ces effets étant réversibles.” souligne un autre auteur, le professeur Takanori Yokota. « Nous avons également observé l’effet inhibiteur de l’ASO sur la progression de la pathologie dans les régions éloignées du site d’injection fibreux d’aSyn. Cela suggère le potentiel de traiter la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy, l’atrophie multisystématisée et d’autres maladies basées sur l’aSyn à différents stades. “Réduire l’aSyn endogène via les ASO sans épuiser complètement cette protéine vitale.”

Nous espérons certainement que ces découvertes nous rapprocheront de la prévention de la maladie de Parkinson et des maladies similaires.