Le blocage de l’IL-11 prolonge la durée de vie et améliore la santé des souris

Dans une étude récemment publiée dans la revue NatureUne équipe de recherche a utilisé des modèles de souris et diverses approches pharmacologiques et génétiques pour vérifier si les signaux pro-inflammatoires impliquant l’interleukine (IL)-11, qui active des molécules de signalisation telles que la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et la cible mammifère du complexe 1 de la rapamycine, sont activés. (mTORC1) était négativement associé à la santé et à la durée de vie.

Étude: L’inhibition de la signalisation IL-11 prolonge la santé et la durée de vie des mammifères. Crédit photo : Maryna Olyak / Shutterstock

arrière-plan

La recherche suggère que les caractéristiques du vieillissement telles que l’inflammation, la sénescence cellulaire et le dysfonctionnement mitochondrial sont associées à des perturbations des voies de signalisation associées à des molécules de signalisation telles que ERK, mTORC1, la protéine kinase activée par l’adénosine monophosphate (AMPK) et la sérine/thréonine kinase 11 ( STK11). La santé métabolique des organismes âgés est liée à l’axe AMPK-mTORC1, et il a été démontré que l’inhibition de mTOR dans les modèles murins prolonge la durée de vie de l’animal.

Des études sur des modèles animaux tels que les mouches des fruits, les levures et les vers ont examiné l’allongement de la durée de vie. Cependant, les résultats de ces études ne peuvent pas être directement appliqués à la durée de vie, car une augmentation de la durée de vie ne peut pas être assimilée à une amélioration de la durée de vie. Il est donc important d’examiner séparément les effets des différentes interventions sur la durée de vie et sur la durée de santé. À cet égard, les souris sont des modèles appropriés car elles présentent des pathologies de vieillissement similaires à celles des humains.

De plus, l’inflammation stérile chronique est la marque d’un système immunitaire dysfonctionnel et l’une des caractéristiques déterminantes du vieillissement. Des interventions ciblant les cytokines pro-inflammatoires pourraient avoir des effets positifs sur la santé et la durée de vie.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’IL-11, une cytokine profibrotique et proinflammatoire appartenant à la famille des cytokines IL-6, pourrait être impliquée dans des pathologies liées au vieillissement et au raccourcissement de la durée de vie. Ils ont basé cette hypothèse sur le rôle de l’IL-11 dans l’activation des transducteurs de signal ERK-mTORC1 et Janus kinase et des activateurs des voies de signalisation de la transcription 3 (JAK-STAT3).

Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris et des cultures d’hépatocytes humains. Des hépatocytes humains primaires ont été cultivés puis stimulés avec de l’IL-11 pendant des durées variables. Les surnageants de ces cellules stimulées ont ensuite été utilisés pour des tests d’extension de proximité utilisant un panel inflammatoire constitué de 92 protéines.

De plus, des fibroblastes cardiaques humains ont été traités avec de l’immunoglobuline G (IgG) ou X209. anticorps neutralisant ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-11 (IL11RA) ont été utilisées pour un test de phénotypage à haut débit. Des fibroblastes cardiaques humains privés de sérum ont également été utilisés pour mesurer le taux de consommation d’oxygène des mitochondries et le taux d’oxydation des acides gras.

Trois souches de souris ont été utilisées pour les expériences sur des modèles animaux – des souris avec la sous-unité alpha 1 du récepteur de l’interleukine-11 délétée (IL11RA1) gène, souris avec suppression IL11 gène et des souris avec le gène amélioré de la protéine fluorescente verte (EGFP) inséré dans le IL11 Gène. Ces souris ont été soumises à divers traitements tels que la suppression de l’IL-11 et l’administration d’anticorps anti-IL11 et utilisées pour évaluer les paramètres métaboliques, les caractéristiques physiologiques et la durée de vie.

La survie et la progression de la tumeur ont été surveillées après que des souris aient reçu une injection intrapéritonéale d’anticorps IgG ou anti-IL-11. Les animaux ont également subi des tests de tolérance au glucose et à l’insuline et leur composition corporelle a été analysée par écho-imagerie par résonance magnétique.

Des évaluations de la force de préhension ont également été effectuées et une calorimétrie indirecte et explosive a été réalisée pour mesurer les paramètres métaboliques et la teneur en énergie corporelle à partir d’échantillons de selles. De plus, divers tests, dont la colorimétrie, ont été utilisés pour évaluer des biomarqueurs tels que les niveaux de cholestérol, de collagène et de divers interleukines, ainsi que des paramètres de la fonction hépatique tels que les activités de l’alanine transaminase et de l’aspartate aminotransférase.

Les chercheurs ont également effectué une réaction en chaîne par polymérase quantitative et le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) extrait des cellules, ainsi qu’un immunoblot avec des protéines extraites de divers tissus tels que le foie, le tissu adipeux blanc des gonades viscérales et les muscles squelettiques. De plus, des examens histologiques et par immunofluorescence ont été réalisés.

Résultats

L’étude a révélé que chez les souris vieillissantes, l’expression de l’IL-11 était régulée positivement dans divers types de cellules et de tissus et que la suppression du gène codant pour l’IL-11 ou de la sous-unité alpha-1 du récepteur de l’IL-11 prédisposait les souris. le déclin, la fragilité et la multimorbidité sont protégés avec l’âge.

De plus, l’administration d’anticorps contre l’IL-11 pendant 25 semaines à des souris âgées de 75 semaines et plus a amélioré la fonction musculaire, stimulé le métabolisme, réduit les niveaux de biomarqueurs du vieillissement et réduit la fragilité chez les deux sexes. La suppression du IL11 Il a été constaté que le gène prolonge la durée de vie des souris de 24,9 % en moyenne et que le traitement de souris âgées de 75 semaines avec des anticorps anti-IL-11 augmente la durée de vie moyenne des souris mâles et femelles de 22,5 % et 25 %.

Puisque la mortalité chez la souris est souvent liée au cancer en raison de l’âge, il a également été observé que l’inhibition de l’IL-11 réduisait de manière significative l’incidence des cancers et de la tumorigenèse liés à l’âge.

Conclusions

En résumé, les résultats mettent en évidence le rôle délétère de la cytokine pro-inflammatoire IL-11 sur la santé et la durée de vie des mammifères. L’étude a révélé que les anticorps anti-IL-11 amélioraient les paramètres métaboliques et la fonction musculaire et réduisaient l’incidence du cancer dans les modèles murins. Ces résultats suggèrent que le ciblage de l’IL-11 pourrait être utile dans le traitement du cancer et dans le traitement des maladies pulmonaires fibreuses.